重癥哮喘新療法的研究進展

周建，鮑永霞，遲春天

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院呼吸內(nèi)科，黑龍江 150000)

哮喘已被廣泛描述為氣道慢性炎癥性疾病，各種刺激導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和可變的氣流阻塞，其發(fā)病與治療往往是可逆的。作為一種炎癥性疾病，其治療方法主要為吸入和全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。近年來，對于哮喘的研究表明，重癥哮喘不僅僅是難以控制的哮喘，而且有可能是一種不同形式的哮喘。2014年歐洲呼吸學(xué)會/美國胸科學(xué)會(European Respiratory Society/American Thoracic Society，ERS/ATS)將重癥哮喘定義為：過去1年需要全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma，GINA)4～5級治療[高劑量吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)加長效β2受體激動劑(long acting beta-agonists，LABA)或白三烯調(diào)節(jié)劑或茶堿]的哮喘，或使用全身性激素的時間>50%以防止成為“未控制”的哮喘，或者盡管經(jīng)上述治療仍“未控制”的哮喘[1]。本文主要總結(jié)幾種目前最前沿的治療重癥哮喘的療法，包括：長效抗膽堿藥物(long-acting anticholinergic drugs，LAMAs)、 支氣管熱成型術(shù)、 免疫球蛋白(immunoglobulin E，IgE)靶向治療、生物制劑靶向治療、針對2型炎癥因子的新型藥物、干擾趨化G蛋白偶聯(lián)受體-同源分子在Th2細(xì)胞表達(prostaglandin D2 acts through its G-protein coupled receptor，chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 lymphocytes，CRTH2/DP2)以及免疫抑制劑治療等，從而改變我們對重癥哮喘治療方式的認(rèn)識。

1 LAMAs

β-腎上腺素能受體激動劑已作為支氣管擴張劑用于治療重癥哮喘。雖然毒蕈堿受體拮抗劑已成功地用于治療慢性阻塞性肺疾病，但是對于哮喘的治療僅局限于哮喘急性發(fā)作時或短效β-腎上腺素能受體激動劑出現(xiàn)副作用時。LAMAs，如噻托溴銨，競爭性抑制3型支氣管平滑肌受體乙酰膽堿的毒蕈堿作用，降低基礎(chǔ)氣道張力，還可以提高重癥哮喘1 s用力呼氣容積 (forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)。在一項噻托溴銨治療重癥哮喘患者的隨機雙盲、安慰劑對照(randomized double-blind and placebo-controlled，RDBPC)的研究(n=107)中發(fā)現(xiàn)，吸入噻托溴銨(1次/d)加入大劑量ICS和LABA治療組與安慰劑對照組相比，可以提高FEV1和呼氣峰流速的低谷和峰值[2]。在隨后進行的912例 噻托溴銨治療重癥哮喘患者的平行組試驗研究中發(fā)現(xiàn)[3]，與安慰劑對照組相比，吸入噻托溴銨(1次/d)可再次改善肺功能，并可延長重癥哮喘的發(fā)作間隔時間，但對哮喘急性發(fā)作影響較小。自2014年以來，噻托溴銨的軟霧吸入器已在歐盟和日本被批準(zhǔn)用于治療重癥哮喘。2015年11月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)噻托溴銨(1次/d，2噴/次，1.25 μg/噴)用于≥12歲重癥哮喘患者的長期維持性治療[4]。同年，噻托溴銨被添加到GINA的治療指南，作為重癥哮喘患者在4或5級加重期的附加治療[5]。

2 支氣管熱成形術(shù)

氣道平滑肌(airway smooth muscle，ASM)肥大或增生已被認(rèn)為是重癥哮喘的標(biāo)志。因此，通過施加過量的熱量在氣道可能會降低平滑肌質(zhì)量。通過以支氣管鏡為基礎(chǔ)的手術(shù)，使用射頻能量減少過多的ASM肥大或增生，并限制ASM收縮氣道的能力，被稱為支氣管熱成形術(shù)。一項>12個月的單一多中心對照隨訪試驗研究對288例成人重癥哮喘患者進行支氣管熱成形術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支氣管熱成形術(shù)對提高重癥哮喘患者的生活質(zhì)量影響很小，衛(wèi)生服務(wù)利用低，并有嚴(yán)重的病情惡化發(fā)生，且在治療階段哮喘發(fā)作也明顯增加[6]。重要的是，因為沒有安慰劑對照組，所以支氣管熱成形術(shù)對于非實驗組的重癥哮喘患者(FEV1<60%的危及生命的哮喘、慢性鼻竇疾病、使用免疫抑制劑等)的長期安全性和有效性尚不清楚[6]。然而，2～5年后支氣管熱成形術(shù)后的重癥哮喘患者在加重程度上與第1年相比顯著降低[7]，表明支氣管熱成型術(shù)可以提高一些重度哮喘的長期效益。一項采用支氣管熱成形術(shù)(n=10)治療重癥哮喘的觀察研究顯示，以ASM面積≥15%為基線，重癥哮喘患者在接受支氣管熱成形術(shù)治療3個月后，ASM面積為12.9%，較基線減少[8]。另一項類似的前瞻性研究(n=17)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過支氣管熱成形術(shù)治療的氣道段有膠原沉積和ASM質(zhì)量下降(絕對減少8.3%)[9]。以上研究表明ASM質(zhì)量下降可能是支氣管熱成形術(shù)治療后的結(jié)果。2015年，Denner等[10]采用支氣管熱成形術(shù)對11例重癥哮喘患者進行了治療(前瞻性研究)，發(fā)現(xiàn)有7例患者的α-平滑肌肌動蛋白表達下降，一些炎癥介質(zhì)，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β和趨化因子(C-C基元)配體5[chemokine(C-C motif)ligand 5，CCL5]，在支氣管肺泡灌洗6周后減少。因此，ERS/ATS指南不推薦FDA批準(zhǔn)支氣管熱成形術(shù)對重癥哮喘的治療，因為其潛在的益處和危害均可能很大，這種侵入性治療方法的長期后果是未知的，但是他們強烈建議2型炎癥和嚴(yán)重阻塞的哮喘患者使用支氣管熱成形術(shù)治療。

3 IgE靶向治療

奧馬珠單抗是治療重癥哮喘的第1個單克隆抗體。奧馬珠單抗能結(jié)合游離IgE并阻止IgE與其高親和力受體結(jié)合，最初被批準(zhǔn)用于治療中度至重度過敏性哮喘、遺傳性過敏癥和血清總IgE水平在30～700 IU/ml之間的患者。一項使用奧馬珠單抗治療重度哮喘的RDBPC研究(n=850)[11]發(fā)現(xiàn)，25%的患者治療48周后降低了哮喘急性加重，并改善了哮喘生活質(zhì)量評分，但對癥狀和肺功能沒有影響。通過觀察IgE治療重癥哮喘過程中生物標(biāo)志物的改變，并分析這項研究，將患者的2型炎性標(biāo)志物設(shè)定為基線水平，特別是血嗜酸性粒細(xì)胞和血清蛋白，發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物水平高于基線的患者比沒有超過基線的患者重癥哮喘的急性發(fā)作大大降低，但其他結(jié)果(癥狀或肺功能)并沒有顯著性差異[12]。ERS/ATS指南建議抗IgE抗體可以考慮在重癥過敏性哮喘中使用，盡管改善的程度和支持治療重癥哮喘的證據(jù)尚不充分[1]。

4 新型生物制劑：白細(xì)胞介素-5的靶向治療

研究表明，約50%的重癥哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞增多。然而，盡管重癥哮喘與高劑量ICS和傳統(tǒng)過敏標(biāo)志物相關(guān)的證據(jù)較少，但是一般成人哮喘發(fā)病的嚴(yán)重程度與嗜酸性粒細(xì)胞的持續(xù)升高是密切相關(guān)的[13]。白細(xì)胞介素-5(interleukin-5，IL-5)及其受體(IL-5R)是有效的親嗜酸性細(xì)胞的因子，目前已應(yīng)用于重癥哮喘的治療。IL-5單克隆抗體雖然在早期對輕中度哮喘患者沒有顯示出效果，但是后續(xù)的研究表明其對重癥哮喘嗜酸性粒細(xì)胞的表型治療是成功的[14]。一項RDBPC試驗(n=61)[14]表明，每月靜脈注射美泊利單抗(抗IL-5單克隆抗體)能減少重度哮喘的急性發(fā)作，改善哮喘生活質(zhì)量問卷(asthma quality of life questionnaire，AQLQ)，并通過CT斷層掃描發(fā)現(xiàn)患者的氣道壁增厚減少。盡管持續(xù)使用高劑量ICS和LABA，但是靜脈注射美泊利單抗仍能減少52%重癥哮喘患者的發(fā)作[15]。在隨后針對重癥哮喘的研究(n=61)[16]中發(fā)現(xiàn)，對于上一年有≥2次加重病史的嗜酸性細(xì)胞重度哮喘患者，在使用高劑量ICS情況下，皮下給藥(subcutaneous，SQ)或靜脈注射美泊利單抗，仍然能降低53%或47%重癥哮喘患者的病情加重。

人工合成的抗IL-5，如reslizumab，也被應(yīng)用于重癥哮喘患者。在早期的研究中發(fā)現(xiàn)[17]，對于使用高劑量ICS和額外的控制藥物仍控制不佳的嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘(痰嗜酸性粒細(xì)胞≥3%)患者，每月靜脈注射reslizumab仍能小幅提高ACQ評分和FEV1水平，而在痰和血中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)下降。2015年的一項研究發(fā)現(xiàn)[18]，與美泊利單抗很相似，reslizumab能顯著降低哮喘發(fā)作的頻率。

目前針對治療重癥哮喘已使用的人工合成單克隆抗體還有benralizumab。與美泊利單抗和reslizumab不同，benralizumab主要通過綁定到IL-5R后，破壞嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞[19]。2015年的一項針對急性加重哮喘患者的RDBPC試驗(n=110)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，benralizumab能降低哮喘發(fā)作率和因加重導(dǎo)致住院的次數(shù)[20]。雖然這些藥物的靶點均為IL-5通路，但是還需要更多的研究來確定這3種藥物是否都具有相同的效果。2015年11月，美國FDA批準(zhǔn)年齡≥12歲的嗜酸性粒細(xì)胞性重癥哮喘患者使用美泊利單抗(100 mg/4周，SQ)作為附加的維持治療[21]。

5 針對2型炎癥因子的新型藥物

IL-4和IL-13是Th2型和2型炎癥的主要因子。Corren等[22]的RDBPC研究顯示，對于中度到重度的非2型炎癥哮喘患者，使用IL-4受體(IL-4R)合成的單克隆抗體(SQ)，未能改善ACQ評分，也未能減少血清中IgE水平。一項使用抗IL-13單克隆抗體(lebrikizumab)治療重癥哮喘的研究(n=219)發(fā)現(xiàn)，lebrikizumab能增加FEV1水平[23]。另一項使用抗IL-13單克隆抗體(tralokinumab)治療中重度哮喘的研究(n=194)發(fā)現(xiàn)，tralokinumab能適度降低β-受體激動劑的使用和改善FEV1水平[24]。Wenzel等[25]使用2型細(xì)胞因子IL-4R單克隆抗體(dupilumab)治療重癥哮喘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，每周SQ dupilumab可以減少87%哮喘患者因哮喘控制后撤退LABA和ICS后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)，與IL-13對比研究發(fā)現(xiàn)，肺功能和癥狀評分均有改善。這些研究證實，IL-4和IL-13或IL-4R是氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性的中心2型細(xì)胞因子，能夠有效地治療重癥哮喘。

6 CRTH2通路

前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)可以在被激活的肥大細(xì)胞中產(chǎn)生過敏反應(yīng)。研究表明[26]，在近期重癥哮喘發(fā)作患者的支氣管肺泡灌洗液中，PGD2增加。PGD2通過G蛋白偶聯(lián)受體趨化CRTH2/DP2細(xì)胞表達，包括Th2淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和2型先天淋巴細(xì)胞(type 2 innate lymphoid cells，ILC2)[27]。PGD2通過激活CRTH2或ILC2刺激2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生[28]。一項使用CRTH2拮抗劑(OC000459)治療重癥哮喘的RDBPC試驗發(fā)現(xiàn)[29]，與安慰劑相比，OC000459可以改善哮喘患者的生活質(zhì)量、夜間覺醒以及增加FEV1水平。Pettipher等[30]的類似研究(n=519)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組相比，口服12周OC000459可以使血中嗜酸細(xì)胞計數(shù)≥250/μl患者的FEV1升高，而該藥對血中嗜酸細(xì)胞計數(shù)<250/μl患者的FEV1沒有顯著改善。研究發(fā)現(xiàn)[31]，對于OC000459控制不佳的哮喘患者，CRTH2拮抗劑(bi671800)仍能小幅度改善FEV1水平。Berair等[32]對61例重癥哮喘患者給予CRTH2受體拮抗劑(qaw039)治療(口服12周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組相比，qaw039可以減少痰液和支氣管黏膜下層中的嗜酸性粒細(xì)胞，改善患者生活質(zhì)量，以及提高FEV1水平。CRTH2受體拮抗劑尚需進一步研究，但是對于重癥哮喘可將其作為輔助性治療。

7 免疫抑制劑

免疫抑制劑(如甲氨蝶呤)雖然已用于治療哮喘多年，但其適用性目前仍然不清楚。在Cochrane數(shù)據(jù)庫的10個隨機試驗中，185例成人哮喘患者使用甲氨蝶呤加常規(guī)治療≥12周后發(fā)現(xiàn)，加入甲氨蝶呤治療的患者可以減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量，但是FEV1水平無顯著改變，且應(yīng)用甲氨蝶呤治療的患者大多出現(xiàn)了肝臟損傷[33]?；谘芯繑?shù)據(jù)較少，ERS/ATS指南不推薦對重癥哮喘的成年人使用甲氨蝶呤，如果使用甲氨蝶呤，指南建議患者應(yīng)在專門中心內(nèi)使用[1]。因此，對于免疫抑制劑治療重癥哮喘尚需進一步研究。

綜上所述，隨著科技的進步和人們對疾病認(rèn)識的深入，多種新方法被應(yīng)用于重癥哮喘的治療，幾種新療法已得到了FDA批準(zhǔn)。但是，有些藥物的治療機制尚未明確，仍需我們進一步研究。

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