鐵調(diào)素的表達(dá)調(diào)控及其與心血管疾病的關(guān)系

高瑞　郗愛(ài)旗

摘要：鐵調(diào)素（Hepcidin）是2000年Krause從人血清及2001年P(guān)ark從人尿中提出的，具有抗菌、免疫調(diào)節(jié)等特性。近年來(lái)的研究證明，鐵調(diào)素主要調(diào)節(jié)機(jī)體的鐵代謝平衡。體內(nèi)多種因子可調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)，鐵調(diào)素調(diào)控機(jī)體鐵代謝的鐵平衡主要是通過(guò)位于細(xì)胞表面的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN1）來(lái)實(shí)現(xiàn)，F(xiàn)PN1在肝臟、十二指腸上皮細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜上均有表達(dá)，當(dāng)機(jī)體鐵調(diào)素處于較低水平時(shí)鐵調(diào)素與FPN1解離，F(xiàn)PN1得以吸收通過(guò)各種途徑進(jìn)入機(jī)體的鐵，促使機(jī)體鐵水平上升，當(dāng)鐵調(diào)素處于較高水平時(shí)鐵調(diào)素與FPN1結(jié)合，后誘導(dǎo)FPN1導(dǎo)致其功能消退，最終致使FPN1轉(zhuǎn)鐵功能急速降低甚至喪失，而使機(jī)體鐵含量下降。目前對(duì)能夠調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)的各因素已進(jìn)行了廣泛的研究，主要包括血清鐵水平、促紅細(xì)胞生成素、炎癥、低氧和氧化應(yīng)激等。本文主要對(duì)影響鐵調(diào)素表達(dá)及調(diào)控的各項(xiàng)因素及鐵調(diào)素與心血管疾病的關(guān)系加以綜述。

關(guān)鍵詞：鐵調(diào)素；鐵平衡；炎癥；氧化應(yīng)激；心血管疾病

1 鐵調(diào)素的表達(dá)調(diào)控通路

影響鐵調(diào)素表達(dá)調(diào)控的因素較多總結(jié)下來(lái)包括以下幾個(gè)方面。

1.1 HJV-BMP/SMAD信號(hào)通路 鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白（HJV）是鐵代謝調(diào)節(jié)蛋白及調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)的主要蛋白之一。其在骨骼肌和心肌組織中高度表達(dá)在肝臟組織中度表達(dá)，在機(jī)體其他組織器官中少量表達(dá)[1]。研究顯示HJV是合成鐵調(diào)素所必不可少的調(diào)節(jié)蛋白，且鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白是骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)的協(xié)同受體。鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白可與1型BMP受體結(jié)合，通過(guò)激活BMP2、BMP4或BMP9進(jìn)而促使SMAD1/5/8（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族成員配體）的磷酸化，活化的SMAD可依次與 SMAD4結(jié)合形成復(fù)合體，形成的該復(fù)合體移動(dòng)到細(xì)胞核刺激調(diào)控鐵調(diào)素的基因的表達(dá)。

1.2弗林蛋白酶-HJV信號(hào)通路 HJV蛋白有兩種亞型，一種是經(jīng)弗林蛋白酶作用的分泌型HJV（sHJV），另一種是通過(guò)糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨合在細(xì)胞膜上的 GPI-HJV，二者相互競(jìng)爭(zhēng)抑制控制BMP信號(hào)通路的傳導(dǎo)。sHJV產(chǎn)生增多可使鐵調(diào)素的表達(dá)減少，因此任何影響sHJV的因素都將會(huì)影響鐵調(diào)素的表達(dá)，如鐵溶液孵育和低氧處理可使sHJV的產(chǎn)生增加繼而減少鐵調(diào)素表達(dá)最終促使血漿鐵水平升高[2-3]。弗林蛋白酶基因含有與低氧誘導(dǎo)因子 1（HIF-1）結(jié)合的低氧應(yīng)答元件的啟動(dòng)子，低氧條件下可使弗林蛋白酶在轉(zhuǎn)錄、合成、翻譯水平顯著增加，同時(shí)低氧條件下弗林蛋白酶水平的提高也會(huì)增加GPI-HJV的脫落。已證實(shí)運(yùn)動(dòng)可使HIF-1α的水平增加，并增強(qiáng)與DNA的結(jié)合能力。因此，在低氧或運(yùn)動(dòng)時(shí)sHJV產(chǎn)生增多將抑制鐵調(diào)素的產(chǎn)生，以適應(yīng)機(jī)體鐵需求的增加。

2 鐵調(diào)素與心血管疾病的關(guān)系

鐵調(diào)素目前與多種疾病相關(guān)包括遺傳性血色病、難治性缺鐵性貧血、紅細(xì)胞生成異常相關(guān)疾病、骨髓異常增生綜合征（MDS）、腎病、肝病、阿爾茨海默病、帕金森病、骨質(zhì)疏松、癌癥等，這些疾病從不同方面影響機(jī)體鐵調(diào)素的表達(dá)及調(diào)控，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外也有文獻(xiàn)報(bào)道鐵調(diào)素與心血管疾病相關(guān)，主要由于炎癥反應(yīng)及機(jī)體內(nèi)鐵水平既與心血管疾病相關(guān)同時(shí)也調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)鐵超載可致動(dòng)脈粥樣硬化從而引起心血管疾病，而鐵水平降低對(duì)心血管疾病具有保護(hù)性作用其機(jī)制考慮為鐵超載除引起低密度脂蛋白水平升高而致動(dòng)脈粥樣硬化外，還與機(jī)體的氧化還原反應(yīng)及炎癥反應(yīng)相關(guān)[4]。鐵超載可引起非轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合鐵（NTBI）。NTBI可潛入動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的多種細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等，并影響其正常功能。當(dāng)血管內(nèi)溶血或斑塊內(nèi)出血時(shí)，鐵還能以血紅蛋白的形式沉積于斑塊中。在動(dòng)脈粥樣硬化環(huán)境中，血紅蛋白容易被氧化，產(chǎn)生高鐵血紅蛋白（MetHb）、亞鐵血紅蛋白（ferrylHb），并釋放亞鐵血紅素（heme）。氧化的血紅蛋白產(chǎn)物在體內(nèi)有促氧化和促炎癥效應(yīng)，進(jìn)一步影響內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞功能，并可以促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。鐵還可以通過(guò)多種途徑及方式沉積于動(dòng)脈粥樣斑塊上。有研究報(bào)道患有冠心病患者血清鐵調(diào)素水平顯著高于與之對(duì)照的正常人群，且血清鐵調(diào)素水平與冠心病的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，考慮原因?yàn)楣谛牟』颊哞F超載、及其引起的氧化反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等通過(guò)相應(yīng)的調(diào)節(jié)通路及鐵超載本身負(fù)反饋?zhàn)饔么龠M(jìn)鐵調(diào)素的產(chǎn)生降低鐵水平。

3 總結(jié)

鐵調(diào)素作為機(jī)體鐵調(diào)節(jié)的主要激素，就像一把雙刃劍既有其積極的方面，即促進(jìn)鐵的吸收減少機(jī)體鐵水平維持鐵平衡，也有其不利的一面即促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定等，故目前鐵調(diào)素對(duì)心血管疾病的利弊尚無(wú)統(tǒng)一定論，需進(jìn)一步證實(shí)[5]。目前研究表明，高血壓與炎癥反應(yīng)相關(guān)，而目前尚無(wú)高血壓與鐵調(diào)素關(guān)系的相關(guān)研究，鐵調(diào)素與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，故高海拔地區(qū)心血管疾病的鐵調(diào)素水平仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)，從而使鐵調(diào)素應(yīng)用于心血管疾病的診斷、治療等方面，更好地服務(wù)于臨床。

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編輯/周蕓霏