鐵 調 素 與 腎 性 貧 血

孫世仁

鐵調素是一種由肝細胞產(chǎn)生和分泌的小分子肽，富含半胱氨酸，通過減少小腸對鐵的吸收，以及減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對鐵的釋放，負性調節(jié)鐵代謝平衡，在鐵代謝中起到關鍵調控作用。研究表明，在慢性腎臟病(CKD)非透析及透析患者中，鐵調素前體、鐵調素和鐵調素代謝物均升高。由于血清高鐵調素水平在CKD貧血的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，因此，鐵調素未來可能作為一種潛在的腎性貧血診斷標志物及治療干預靶點。

鐵調素與CKD患者鐵代謝

鐵轉運蛋白(Fpn)作為一種跨膜流出通道，負責將鐵從細胞內(nèi)轉運至血循環(huán)。生理狀態(tài)下，鐵調素通過與鐵轉運細胞(如肝細胞、巨噬細胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞)胞膜表面Fpn結合，誘導Fpn內(nèi)吞并被溶酶體降解。腎功能正常的情況下，大量的鐵調素經(jīng)腎小球快速清除，然后在近端小管被重吸收、降解，小部分未被降解的鐵調素可隨尿液排出，每日排泄量與血漿鐵調素濃度成正比。在非透析CKD患者中主要通過兩種機制導致鐵調素水平升高：炎癥狀態(tài)及腎小球濾過率下降導致其排泄減少。大多數(shù)非透析CKD患者存在微炎癥狀態(tài)。目前認為，炎癥主要通過白細胞介素6(IL-6)引起鐵調素表達升高。隨著腎功能的減退，鐵調素在體內(nèi)蓄積，其血清濃度與腎小球濾過率呈負相關，隨之出現(xiàn)循環(huán)鐵降低，腸道鐵吸收減少，巨噬細胞內(nèi)鐵含量增加，鐵調素水平持續(xù)高表達導致紅細胞生成可利用鐵減少，由此引起貧血的發(fā)生及進展。因此，鐵調素是一種調控腸道鐵吸收、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)儲存鐵釋放的關鍵物質，對腸道鐵吸收起負調控，對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵儲存起正調控作用。透析患者的炎癥狀態(tài)更復雜，包括感染和血液暴露于異體材料，進一步增加了血清鐵調素濃度。血液透析雖然能夠有效降低鐵調素水平，然而在透析后1h內(nèi)鐵調素快速合成導致其濃度快速反彈。此外，由于透析管路殘留血液所致的慢性血液丟失，抗凝劑導致的出血及更頻繁的實驗室檢查，均可使血液損失增加，進而使鐵的需求大大增加。因此，無論是腎功能損害還是炎癥狀態(tài)，均可使鐵調素水平升高，進一步使腸道對鐵的吸收減少，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵的釋放障礙，從而加重鐵缺乏，降低促紅細胞生成刺激劑(ESAS)療效。

鐵調素與CKD患者貧血監(jiān)測

鐵調素檢測在評估非透析及透析CKD患者貧血中具有重要的臨床應用價值。在管理CKD貧血的過程中，最主要問題是確定其是否存在鐵原料缺乏及補充劑量，相比較間接測定血清鐵蛋白水平和轉鐵蛋白飽和度，鐵調素是最主要的鐵調節(jié)器，血清鐵調素水平可能是評估鐵儲備及紅細胞生成的最佳預測因子。腎性貧血合并較低的鐵調素水平反映了鐵絕對缺乏，此時需要補充鐵。反之，較高的鐵調素水平可能提示：(1)充足的貯存鐵和ESA治療；(2)鐵調素合成不能被抑制，如炎癥等，從而造成鐵不能被調動起來，即功能性鐵缺乏，引起紅細胞生成受損和ESA抵抗。第一種情況對補充鐵劑和(或)ESA治療有應答；但第二種情況，通過補充鐵劑或ESA并不能引起血紅蛋白升高，而拮抗鐵調素則可能成為腎性貧血治療的一種新手段。

目前血清鐵調素的檢測主要有兩大類型：利用質譜法精確評估鐵調素水平；間接評估鐵調素水平，即新的鐵調素濃度算法：轉鐵飽和度(%)-可溶性轉鐵蛋白受體(mg/L)+C反應蛋白(mg/L)。

鐵調素與CKD患者貧血治療

降低血清鐵調素水平或抑制鐵調素信號釋放，能夠促進紅細胞生成，并延長紅細胞存活，且可能更優(yōu)于大劑量促紅素和長期靜脈補鐵。在轉染并表達人鐵調素的動物模型中已經(jīng)證實，與促紅素治療相結合的抗鐵調素抗體療法能夠有效對抗炎癥誘導的貧血，未使用中和鐵調素抗體組的動物對靜脈注射鐵劑無治療作用，表明鐵調素抗體介導的作用并非鐵的因素，而由其他途徑所影響，直接抑制鐵調素RNA的轉錄可顯著降低鐵調素水平，增加紅細胞生成和血清鐵水平。

目前拮抗鐵調素治療主要包含四大類：(1)直接阻斷鐵調素作用，包括使用鐵調素抗體、反義寡核苷酸、siRNA等，如人源化的鐵調素單克隆抗體12B9m、反義寡核苷酸HOX-H94。(2)通過作用于BMP/BMPR通路抑制鐵調素合成，如可溶性鐵調素調節(jié)蛋白。(3)通過作用于IL-6/Stat3信號通路抑制鐵調素合成, 如托珠單抗。(4)肝素和維生素D等化合物。相關研究已經(jīng)在小鼠、靈長動物以及早期的臨床研究開始試驗。相信不久的將來，鐵調素的靶向治療將會開啟CKD患者腎性貧血治療的新時代。

小結：鐵調素是調節(jié)鐵平衡的關鍵因子，高血清鐵調素水平產(chǎn)生的鐵封閉和貧血在CKD中廣泛存在、原因復雜。CKD合并貧血的患者血清鐵調素水平升高，可能導致貧血加重，是促紅細胞生成素抵抗的原因。鐵調素與調節(jié)鐵調素的眾多因素，包括血清鐵、體內(nèi)鐵負荷、炎癥、透析充分性等均相關，異常的鐵調素表達不僅與腎性貧血，還與CKD的多種并發(fā)癥的發(fā)展密切相關。鐵調素在調控鐵代謝及腎性貧血等方面的關鍵作用仍需進一步研究，干預鐵調素可能成為潛在改善鐵代謝、進而改善貧血治療的新靶點。