Castleman病伴系統(tǒng)性淀粉樣變性

樊 璠 梁丹丹 吳 燕

病史摘要

現(xiàn)病史42歲男性，因“發(fā)現(xiàn)尿檢異常、貧血10年，血清肌酐(SCr)升高1年”入院?；颊?005年發(fā)現(xiàn)貧血(具體值不詳)，尿蛋白+++、尿隱血+，予糾正貧血治療。2014年1月患者無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，黑便，當?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白+++，血紅蛋白(Hb) 73 g/L，血小板(PLT) 89×109/L，SCr 131 μmol/L，腹部增強CT示巨脾，肝門部、腹主動脈周圍、脾門內(nèi)側胰尾上方多發(fā)腫大淋巴結，胃底靜脈曲張，予輸血、止血等對癥治療后大便轉黃。5月患者再次解黑便，外院予手術切除脾臟及腫大淋巴結，術中可見胰腺尾部腫大淋巴結壓迫脾靜脈導致脾靜脈回流受阻，脾靜脈曲張，病理示“胰腺尾部淋巴結Castleman病伴淀粉樣變性，脾臟淀粉樣沉積癥”，術后未再解黑便，Hb恢復正常，但定期復查尿蛋白持續(xù)++～+++，SCr逐漸上升至215 μmol/L，為進一步診治收住入院。病程中患者無水腫、少尿、肉眼血尿，無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛等不適。病后精神食欲可，體重無明顯變化。

既往史“乙肝小三陽”病史20年，未治療。余無特殊，個人史無特殊。

體格檢查體溫36.8℃，心率76次/min，呼吸20次/min，血壓120/66 mmHg，神清，雙側頦下、頸部可觸及散在腫大淋巴結，輕度活動，周界清楚，質中，無壓痛，心、肺未見明顯異常，腹部正中見一縱行長約15 cm陳舊性瘢痕，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量9.32 g/24h；紅細胞計數(shù)2萬/ml(多形型)；尿NAG 28.7 U/(g·Cr)，RBP 27 mg/L，溶菌酶5.6 mg/L。

血常規(guī) Hb 144 g/L，PLT 444×109/L，白細胞計數(shù)11.8×109/L，淋巴細胞百分數(shù)50.20%，中性粒細胞百分數(shù)37%。

血生化 白蛋白29.4 g/L，球蛋白28.8 g/L，AST 24 U/L，ALT 32 U/L，BUN 27.7 mg/dl，SCr 169.7 μmol/L，TCO224.8 mmol/L，總膽固醇5.72 mmol/L，三酰甘油2.03 mmol/L，電解質正常，空腹血糖5.26 mmol/L，C反應蛋白0.1 mg/L，eGFR 41.70 ml/(min·1.73m2)。

免疫學 IgG 14.600 g/L，IgA 1.980 g/L，IgE<20.0 IU/ml，IgM 1.550 g/L，ASO 40.7 IU/ml，RF<20.0；ANA 1∶ 128、A-dsDNA陰性，抗磷脂酶A2受體抗體陰性，補體C3 1.01 g/L，C4 0.134 g/L。外周血淋巴細胞亞群：CD3 3 599個/μl、CD4+2 289個/μl、CD8+1 039個/μl，血清單克隆游離輕鏈k 84.0 mg/L、λ 83.3 mg/L、κ/λ 1.0，傳染病四項：HBsAg+，免疫固定電泳圖譜未見異常。

輔助檢查

腎臟B超 左腎116 mm×38 mm×58 mm、右腎104 mm×37 mm×62 mm，皮質厚度不清，皮質回聲增強。

CT 頭頸部：頦下區(qū)及頸部散在小淋巴結。胸部：縱隔、氣管隆突下及氣管前淋巴結腫大。腹部：腹膜后多發(fā)淋巴結腫大；脾切除術后。

心臟超聲 左室舒張功能減低。

其他 骨髓細胞學和骨髓活檢正常。胰腺尾部淋巴結及脾臟病理(外院) (1)胰腺尾部淋巴結Castleman病伴淀粉樣變性(圖1A、圖1B)；(2)脾臟淀粉樣變性，(圖1C、圖1D)。

診斷分析本例患者為中年男性，以貧血，黑便，脾大，蛋白尿起病，逐漸加重，近1年出現(xiàn)腎功能減退。具體有以下臨床特點：(1)腎臟損害主要表現(xiàn)為大量蛋白尿伴腎功能減退，無血尿和高血壓；(2)有20余年乙型肝炎(乙肝)病史；(3)腎外表現(xiàn)為全身多處淋巴結腫大，脾大，反復黑便，貧血；(4)外院切除脾臟和胰腺尾部腫大淋巴結，病理示胰腺尾部淋巴結Castleman病伴淀粉樣變性，脾臟淀粉樣沉積癥。術后貧血改善，未再出現(xiàn)黑便。根據(jù)以上病史特點，患者Castleman病診斷明確，但其腎臟損害是否與Castleman病相關，還需排除以下疾病。

乙肝相關性腎炎 患者有乙肝病史20余年，近年出現(xiàn)腎臟損害伴脾大，黑便，不排除乙肝相關性腎炎合并乙肝致肝硬化，消化道出血可能，但患者脾臟病理提示為淀粉樣變性且有全身多處淋巴結腫大不能用乙肝解釋，需進一步行腎活檢排除乙肝相關性腎炎可能。

腎臟淀粉樣變性 患者外院行脾臟、胰腺尾部腫大淋巴結病理示胰腺尾部淋巴結Castleman病伴淀粉樣變性，脾臟淀粉樣沉積癥，提示腎臟損害也可能為淀粉樣變性，造成淀粉樣變樣的物質最常見的是AL型，約占80%，其次為AA型及家族或遺傳性淀粉樣變性。本例患者外院未對淋巴結及脾臟淀粉樣變性進行分型，因此需進一步對已切除淋巴結、脾臟標本行輕鏈及A蛋白染色加以分型并行腎活檢明確腎臟病理改變。

Castleman病合并原發(fā)性腎小球疾病 患者為中年男性，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征伴腎功能減退，不能完全排除Castleman病合并特發(fā)性膜性腎病，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等疾病可能，需行腎活檢進一步明確。

根據(jù)以上診斷分析，高度考慮腎臟損害與Castleman病相關，但Castleman病腎損害有兩種常見病理改變：血栓性微血管病變(TMA)及AA型淀粉樣變性。TMA型患者臨床蛋白尿少，較少出現(xiàn)腎功能不全，預后相對較好；而AA型淀粉樣變性患者多表現(xiàn)為大量蛋白尿，鏡下血尿少見，常合并腎功能不全，預后差。該患者臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，現(xiàn)已進入腎功能不全，且外院病理示胰腺尾部淋巴結淀粉樣變性，脾臟淀粉樣沉積癥，但未對淀粉樣物質進行分型，因此該患者腎臟損害為Castleman病合腎臟AA型淀粉樣變性可能性大，但尚需進一步對已切除淋巴結、脾臟標本行輕鏈及A蛋白染色加以分型并行腎活檢明確診斷。

借調外院切除的胰腺尾部腫大淋巴結，脾臟標本切片行輕鏈及A蛋白染色，結果顯示，脾臟、胰腺尾部淋巴結淀粉樣變性分型 輕鏈染色陰性，A蛋白染色陽性，提示為AA型淀粉樣變性(圖2)。

圖2 A、B：脾臟血管壁、淋巴結濾泡及濾泡間質A蛋白染色陽性(IF,×200)

腎活檢病理

光鏡 48個腎小球中19個球性廢棄，余正切積增大，系膜區(qū)輕度增寬，系膜區(qū)彌漫HE腎小球體淡染、PAS弱陽性、Masson嗜亮綠的均質物質沉積，毛細血管袢開放好，上皮側較多毛刺樣嗜銀物。腎小管間質慢性病變輕度合并急性病變輕度，小灶性小管萎縮、基膜增厚。小葉間動脈內(nèi)膜增厚、彈力層分層，小動脈透明變性，亦見較多上述淡染物質沉積(圖3A、B)。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色IgA+、IgM+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)。IgG、C3、C1q陰性。冰凍切片熒光染色HBsAg、HBcAg、HBeAg均陰性。腎小球A蛋白陽性，呈團塊狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。間質血管A蛋白陽性。腎組織輕鏈檢查：冰凍切片熒光染色κ輕鏈、λ輕鏈均陰性(圖3C)。

腎組織剛果紅染色 腎組織剛果紅染色示彌漫系膜區(qū)及多處間質血管壁陽性，偏振光下見蘋果綠雙折光(圖3D)。

電鏡 觀察1個腎小球，腎小球系膜區(qū)增寬，其中見不均勻、淡染的物質，高倍鏡下可見節(jié)段毛細血管內(nèi)皮下及膜上不均勻、淡染的物質，腎間質血管見無定形的絲狀結構沉積。足細胞足突節(jié)段融合，腎小球內(nèi)皮細胞病變明顯。

圖3 A：腎小球系膜區(qū)見呈少細胞、均質PAS淡染的物質沉積(PAS，×400)；B：腎小球系膜區(qū)無細胞性嗜亮綠物質沉積(Masson三色，×400)；C：腎小球系膜區(qū)、血管袢及間質血管A蛋白陽性(IF，×400)；D：腎小球內(nèi)無定形的絲狀結構(EM)

小結：AA型腎淀粉樣變性。

該患者腎臟、脾臟、淋巴結AA型淀粉樣變性是否與Castleman病相關？AA型淀粉樣變性常見原因是慢性感染及自身免疫病，可見于類風濕關節(jié)炎、結核、慢性化膿性感染、腸道炎癥等，以腎臟、肝臟、脾臟受累為主，腎臟損害表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征，部分患者可進展為腎功能不全。根據(jù)該患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，基本可排除合并慢性感染及自身免疫性疾病可能，因此考慮患者腎臟、脾臟、淋巴結AA型淀粉樣變性繼發(fā)于Castleman病。

最后診斷Castleman病(多中心型);AA型淀粉樣變性(累及腎臟、脾臟、淋巴結);腎臟AA型淀粉樣變性(CKD 3期);慢性乙型病毒性肝炎。

診療經(jīng)過和隨訪患者入院后完善相關檢查，診斷明確后，建議轉至血液科化療，但患者拒絕。予潑尼松30 mg/d、雷公藤多苷60 mg/d控制蛋白尿，輔以保腎治療，出院1月后復診時尿蛋白降至5.24 g/d，SCr降至134.4 μmol/L，予緩慢撤減潑尼松，停雷公藤多苷?；颊卟灰?guī)則服用潑尼松，尿蛋白波動于4～5 g/d，SCr波動于132.6～159.1 μmol/L。2016年11月尿蛋白增至15.59 g/24h，SCr升至193.6 μmol/L，潑尼松加量至30 mg/d，，2017-11-20最后一次隨訪，潑尼松20 mg/d，尿蛋白5.85 g/d，SCr 397.8 μmol/L，血清白蛋白36.5 g/L，無貧血，Hb 146 g/L。

討 論

1956年Castleman首先報道了Castleman病是一種臨床上較少見的淋巴組織增生異常性疾病，又稱血管濾泡淋巴組織增生或巨大淋巴結增生癥[1]。主要以全身無痛性淋巴結腫大為主要特征，確診主要依靠病理檢查。臨床上Castleman病可分為單中心型(UCD)、多中心型(MCD)，病理類型可分為透明血管型(HV)、漿細胞型(PC)、混合型(Mixed/HV-PC)。

Castleman病可發(fā)生于任何年齡段，男女發(fā)病率基本一致，且多無特異性臨床表現(xiàn)，不同臨床分型，臨床表現(xiàn)有很大差異。UCD患者發(fā)病相對年輕，常無明顯臨床癥狀，多表現(xiàn)為單一部位淋巴結腫大，可因腫大淋巴結壓迫出現(xiàn)相應部位臨床癥狀，實驗室檢查多正常[2]。MCD患者發(fā)病年齡相對較大，常表現(xiàn)為全身多部位淋巴結腫大，可累及多臟器、多系統(tǒng)[3]。臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦的全身性癥狀，還可伴有多漿膜腔積液、肝脾腫大等，實驗室檢查可見貧血、低白蛋白血癥、血沉加快、肝腎功能異常、免疫球蛋白增高等[4]。本例患者臨床表現(xiàn)為全身多部位淋巴結腫大及多臟器受累，肝脾腫大，黑便，貧血，大量蛋白尿，低白蛋白血癥及腎功能不全，腹后淋巴結活檢病理示Castleman病(HV型)，可診斷為MCD，但值得注意的是，患者脾大，反復黑便，考慮與胰腺尾部腫大淋巴結壓迫脾靜脈導致脾靜脈回流受阻，脾靜脈曲張、胃底靜脈曲張有關，而并非Castleman病直接侵犯脾臟、腸道所致。

Castleman病相關性腎損害Castleman病累及腎臟者發(fā)生率約為8.5%～25%[5-8]，臨床上以MCD多見[9]。臨床表現(xiàn)可表現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎病綜合征、急性腎損傷、腎小管損傷等，部分病例可進展為終末期腎病[10]。絕大多數(shù)患者均有蛋白尿，半數(shù)患者可合并急性或慢性腎功能損傷。Castleman病相關腎損傷病理改變，以血栓性微血管病(TMA)、AA型淀粉樣變性多見，少數(shù)表現(xiàn)為新月體性腎炎、微小病變性腎病、膜性腎病、間質性腎炎等[11-12]。病理表現(xiàn)為AA型淀粉樣變性患者，蛋白尿是其主要臨床表現(xiàn)，且以腎病綜合征范圍內(nèi)的蛋白尿更多見，鏡下血尿少見，容易進展為終末期腎病。而病理為TMA型大多臨床表現(xiàn)為少量蛋白尿，較少進展為終末期腎病。本例患者病理改變?yōu)锳A型淀粉樣變性，腎臟臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢時已有慢性腎功能減退，提示預后不佳。

腎損害發(fā)病機制Castleman病的病因和發(fā)病機制目前尚不清楚，有研究表明Castleman病的發(fā)病與體內(nèi)炎性介質的增高，即白細胞介素(IL-6)、VEGF的分泌增多密切相關[13]，除此之外人類皰疹病毒(HHV-8)和人類免疫缺陷病(HIV)的感染及免疫紊亂等也與Castleman病的發(fā)病有一定關系[14]。目前認為Castleman病導致AA型淀粉樣變性的機制與病變淋巴結生發(fā)中心過度分泌IL-6有關，IL-6可刺激肝臟合成淀粉樣蛋白A(SAA)，SAA為AA蛋白的前體，是一種急性期反應蛋白，其在單核巨噬細胞的作用下形成了不能降解的淀粉樣蛋白，持續(xù)沉積于組織內(nèi)，可形成淀粉樣物質[15]。而TMA發(fā)病機制目前認為與VEGF有關，研究發(fā)現(xiàn)，Castleman病患者淋巴結生發(fā)中心、濾泡間區(qū)漿細胞及血清中VEGF水平升高，將大鼠足細胞表達VEGF的基因敲除后，腎小球局部VEGF下降可導致腎臟TMA發(fā)生。Mutneja等[16]對Castleman病合并腎臟TMA樣病變的患者行腎活檢，病理結果顯示與正常人相比，患者腎臟足細胞VEGF的表達下降，而血清VEGF持續(xù)過高表達如何導致足細胞VEGF表達下降的機制目前尚不清楚，有待于進一步研究。

腎損害治療及預后Castleman病相關性腎臟損害的治療應以原發(fā)病治療為主。UCD患者治療應以手術切除為主，治愈率高，預后較好，必要時對局部病灶行小劑量放射治療，對提高患者預后具有積極作用。MCD患者尚無標準的治療方案，手術切除療效不佳，多采取綜合性治療，預后較差。目前治療方案主要包括糖皮質激素單藥、化療藥物聯(lián)合、抗病毒治療、靶向治療、免疫調節(jié)治療、自體干細胞移植治療等[17]。目前利妥昔單抗(CD20單抗)常作為MCD的一線治療方案，對于一般情況較好，且不伴有病毒感染的MCD患者，建議單獨使用CD20單抗或聯(lián)合糖皮質激素，若療效不佳，則考慮換用IL-6抗體(司妥昔單抗)或IL-6受體抗體(妥昔珠單抗)；對于一般情況較差的MCD患者，首選使用司妥昔單抗或妥昔珠單抗聯(lián)合糖皮質激素治療，可有效降低患者體內(nèi)炎癥因子水平，改善患者臨床癥狀[18]。除此之外，也有使用硼替佐米、全反式維甲酸、干擾素γ等藥物治療后病情緩解的病例，但其長期作用療效及毒副作用需要進一步研究證實。

Castleman病繼發(fā)AA型淀粉樣變性患者的治療和預后相關報道目前較少，大多為個案報道[19-20]?？傮w而言，Castleman病合并AA型腎臟淀粉樣變性患者較其他腎臟病理類型預后更差，腎功能可呈現(xiàn)長期不緩解趨勢。本例患者隨訪至2017-11-20，仍有大量蛋白尿，尿蛋白5.85 g/d，SCr上升至397.8 μmol/L，考慮一方面與Castleman病合并AA型淀粉樣變性預后較差相關，一方面與患者未針對原發(fā)病進行化療有關。

小結： Castleman病發(fā)病率較低，無特征性臨床表現(xiàn)，如患者以腎臟損害為首發(fā)癥狀，極易漏診、誤診，因此，腎臟科醫(yī)師當遇到不明原因慢性貧血，腎臟損害及淋巴結腫大者，尤其腎活檢病理示TMA或AA型淀粉樣變性者，應高度考慮有無Castleman病的可能，應盡早行淋巴結活檢。對于已確診Castleman病患者，如合并腎臟損害，也需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及其病理改變判斷是否與Castleman病相關。對于明確診斷患者，盡快行針對性治療。

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