鐵調(diào)素與慢性心力衰竭合并貧血關(guān)系的研究進展

劉 晶, 李英梅

上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院，上海 200062

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鐵調(diào)素與慢性心力衰竭合并貧血關(guān)系的研究進展

劉 晶, 李英梅*

上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院，上海 200062

鐵調(diào)素是近年來發(fā)現(xiàn)的一種負性調(diào)節(jié)血清鐵濃度的激素，有助于維持機體內(nèi)鐵代謝的動態(tài)平衡。鐵調(diào)素代謝紊亂可以導致血紅蛋白降低等多種與鐵代謝異常相關(guān)的病證。貧血是慢性心力衰竭患者的常見并發(fā)癥，其與鐵代謝異常緊密相關(guān)。近年來，隨著鐵調(diào)素在鐵代謝中的重要作用被發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素與慢性心力衰竭合并貧血發(fā)生發(fā)展的緊密聯(lián)系也逐漸受到重視。

鐵調(diào)素；鐵代謝；慢性心力衰竭；貧血

鐵調(diào)素是近年來新發(fā)現(xiàn)的多肽類激素，能夠調(diào)控機體內(nèi)鐵代謝，使鐵含量維持動態(tài)平衡。慢性心力衰竭嚴重影響患者的生活質(zhì)量，威脅其生命健康。近年來研究[1]表明，血紅蛋白減少是加重慢性心力衰竭患者病情、增加心衰患者死亡風險的獨立因素之一。鐵作為血紅蛋白生成及其功能必不可少的元素，與心衰患者發(fā)生貧血密切相關(guān)。鐵調(diào)素作為鐵代謝的核心調(diào)節(jié)因子，與心衰患者發(fā)生貧血的關(guān)系近年來愈來愈受到關(guān)注。本文就近年來國內(nèi)外對鐵調(diào)素與慢性心力衰竭合并貧血關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 鐵調(diào)素

1.1 鐵調(diào)素的結(jié)構(gòu)和功能 鐵調(diào)素由肝臟合成并分泌，是一種富含半胱氨酸的抗菌多肽類物質(zhì)，2000年由Krause等[2]首先從人血中分離純化，2001年P(guān)ark等[3]又從尿液中分離出來，并命名為鐵調(diào)素。鐵調(diào)素前體在肝細胞合成后由激素原轉(zhuǎn)化酶切割為含25個氨基酸的鐵調(diào)素。鐵調(diào)素呈簡單的發(fā)夾結(jié)構(gòu)，含8個半胱氨酸[4]。其功能主要是調(diào)節(jié)鐵代謝，維持鐵穩(wěn)態(tài)。此外，鐵調(diào)素的胱氨酸結(jié)構(gòu)與抗菌多肽的胱氨酸結(jié)構(gòu)相似[4]，有一定的殺菌、抑菌作用，因此也被稱為肝臟抗菌多肽。

1.2 鐵調(diào)素的表達和調(diào)節(jié)

1.2.1 鐵調(diào)素表達的調(diào)控 目前發(fā)現(xiàn)，調(diào)控鐵調(diào)素表達的信號通路有兩條：BMP-Smad信號通路[5]及炎癥因子激活的STAT信號通路[6]。在BMP-Smad信號通路中，BMP-6可能是調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達的主要內(nèi)源因子[7]，能夠正向或負向、直接或間接地調(diào)控鐵調(diào)素的表達，進而維持機體鐵穩(wěn)態(tài)。炎癥狀態(tài)下則主要由STAT信號通路調(diào)控鐵調(diào)素的表達，其中以IL-6引起鐵調(diào)素表達升高為主[8]。此外，缺氧、紅細胞生成減少等因素對鐵調(diào)素的表達也有一定影響[9-11]。

1.2.2 鐵調(diào)素對鐵代謝的調(diào)節(jié)作用 鐵調(diào)素調(diào)節(jié)鐵代謝主要是通過調(diào)控細胞表面的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(ferroportin 1,FPN 1)從細胞內(nèi)向血液運輸鐵來實現(xiàn)的。FPN 1由12個跨膜蛋白組成，位于上皮細胞的基底表面和非極性細胞的表面，在十二指腸上皮細胞、肝臟、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織巨噬細胞的細胞膜上均有表達。鐵調(diào)素可與FPN 1結(jié)合，促進FPN 1內(nèi)化和降解，阻礙鐵從小腸吸收細胞和巨噬細胞中釋放入血液。當血清鐵含量過多時，鐵調(diào)素合成分泌增多，加快了FPN 1的降解，進而間接降低血清鐵濃度；當血清鐵含量降低時，鐵調(diào)素表達減少，鐵調(diào)素與FPN 1結(jié)合減少，F(xiàn)PN 1通道開放增多，則細胞向血液中釋放的鐵增加，同時小腸對鐵的吸收加強，血清鐵水平升高[12]。

2 慢性心力衰竭與貧血的關(guān)系

慢性心力衰竭是各種心臟病發(fā)展的嚴重階段，貧血則是慢性心力衰竭患者的常見并發(fā)癥。心衰能引起貧血，貧血的嚴重程度亦隨心力衰竭加重而發(fā)展。貧血也會加重患者心腦血管的損傷，貧血程度越嚴重，心力衰竭患者死亡率越高。Groenveld等[13]的研究中，合并貧血的慢性心力衰竭患者中有46.8%死亡，而不合并貧血的慢性心力衰竭患者病死率為29.5%。He等[14]研究表明，貧血與慢性心力衰竭患者的死亡風險增加有關(guān)，貧血可作為慢性心力衰竭不良預后的獨立危險因素。

3 鐵調(diào)素與慢性心力衰竭合并貧血的關(guān)系

動物實驗[1]提示，慢性心力衰竭合并貧血與鐵調(diào)素之間存在一定關(guān)系。鐵調(diào)節(jié)異常可導致慢性心力衰竭患者缺鐵及合并缺鐵性貧血[15]。有研究[16]認為，慢性心力衰竭合并貧血患者中有17 %鐵缺乏。鐵儲存減少，如鐵攝入不足、鐵吸收障礙或慢性失血等，會導致絕對性鐵缺乏；鐵儲存未減少，但心衰時炎癥因子等導致的鐵代謝紊亂也會致功能性鐵缺乏[17]。后者鐵含量降低是由于鐵調(diào)素表達量增加而發(fā)揮了負性調(diào)節(jié)作用，導致鐵的吸收和利用被抑制。慢性心力衰竭病理變化過程中，炎癥因子如白細胞介素-6(IL-6)等表達增多可誘導鐵調(diào)素合成及釋放增加，進而引起細胞膜上FPN 1減少，導致血漿中鐵含量減少，阻礙紅細胞的生成；肝臟中的鐵調(diào)素也能與巨噬細胞和庫普佛細胞上的FPN 1結(jié)合，阻止肝臟釋放鐵元素[18]。循環(huán)中鐵減少引起鐵利用障礙性貧血。

在慢性心力衰竭初期，不伴有貧血及炎癥，而循壞中鐵調(diào)素含量升高，可能與腎功能不全導致鐵調(diào)素排出減少有關(guān)。研究[19]表明，腎小球濾過率下降會引起血清鐵調(diào)素含量增加。慢性心力衰竭患者由于血流動力學和神經(jīng)內(nèi)分泌變化，導致腎臟慢性缺血、缺氧、腎功能減退、合成及分泌促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)不足，進而誘導鐵調(diào)素過多表達。隨著慢性心力衰竭病情的發(fā)展，鐵調(diào)素水平下降。研究[20]發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素水平降低與心衰患者的不良預后顯著相關(guān)，是心衰患者預后不良的獨立危險因素。

4 小 結(jié)

鐵調(diào)素是調(diào)節(jié)鐵代謝的主要物質(zhì)，與慢性心力衰竭患者發(fā)生貧血密切相關(guān)。鐵調(diào)素表達量可在受慢性心力衰竭患者炎癥等因素的影響下增加，導致血清鐵含量減少，從而影響血紅蛋白的生成，患者發(fā)生貧血，病情進一步加重。在抗心衰治療同時積極糾正貧血，能延緩慢性心力衰竭進展，改善預后。輸血治療在慢性心力衰竭合并嚴重貧血時可以采用，但是輸血可能導致感染、免疫抑制甚至不可逆轉(zhuǎn)的后果；鐵劑聯(lián)合EPO治療心衰合并貧血能有效提高患者血紅蛋白水平，但可能導致血栓形成等，目前未廣泛應用于臨床。因此，希望尋找或研制可以有效阻斷鐵調(diào)素合成的制劑，用于慢性心力衰竭患者因鐵調(diào)素過度表達引起鐵缺乏進而導致的血紅蛋白降低或相關(guān)疾病的治療。

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[本文編輯] 姬靜芳

Research progress in the relationship between hepcidin and chronic heart failure complicated with anemia

LIU Jing, LI Ying-mei*

Shanghai Putuo Hospital, University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China

Hepcidin, a hormone discovered in recent years that can negatively regulate serum iron concentration, helps to maintain the dynamic balance of iron metabolism in the body. Hepcidin metabolic disorder can lead to the reduction of hemoglobin and other diseases associated with abnormal iron metabolism. Anemia is a common complication in patients with chronic heart failure, which is closely related to abnormal iron metabolism. As the important role of hepcidin in iron metabolism is found in recent years, the close relationship between hepcidin and chronic heart failure complicated with anemia has also been found gradually.

hepcidin; iron metabolism; chronic heart failure complicated with anemia

2015-12-01 [接受日期] 2016-05-17

上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會面上項目(201540264)，上海市普陀區(qū)科學技術(shù)委員會自主創(chuàng)新項目(2013PTKW021). Supported by Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (201540264)and Shanghai Putuo District Commission of Science and Technology(2013PTKW021).

劉 晶, 碩士生. E-mail:1602033259@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel：021-22233290，E-mail：liyingmei@yeah.net

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20150804

綜 述

R 541.6

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