時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的比較

董鳳勇

摘要：時間依賴性抗菌藥物是指抗菌藥物的抗菌效應(yīng)主要取決于其血藥濃度高于細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）的時間，即當(dāng)其血藥濃度高于MIC時，其殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和狀態(tài)，即使繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會相應(yīng)增加。這類藥物主要包括β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素除外）、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、萬古霉素、氯林可霉素與氟胞嘧啶類等[1]。使用此類藥物時，采取多次給藥或持續(xù)靜脈給藥方案，可能會取得更好的療效。濃度依賴性抗菌藥物是指抗菌藥物的抗菌效應(yīng)主要取決于其血藥濃度高于MIC，具有濃度依賴性，即藥物峰值濃度越高于MIC，其對致病菌的作用越強(qiáng)，作用速度也就越快。這類藥物主要包括甲硝唑、氨基糖苷類、喹諾酮類等[2]。使用此類藥物時，每日單次足量給藥可有效提高抗菌療效，同時可有效防止耐藥菌株的產(chǎn)生、延長抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）、降低毒性。

關(guān)鍵詞：時間依賴性；濃度依賴性；抗菌藥物

隨著對藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）和藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）研究的進(jìn)一步深入，研究者發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的抗菌療效不僅取決于MIC，同時也與其藥代動力學(xué)特點及PAE等密切有關(guān)。根據(jù)PK/PD特征，可將目前臨床上應(yīng)用的抗菌藥物分為2類：時間依賴性抗菌藥物（Time-dependent killers）和濃度依賴性抗菌藥物 （Concentration-dependent killers）。這種分類方法與臨床用藥療效、藥物毒性的大小及用量用法的改變密切相關(guān)，同時對于指導(dǎo)臨床上合理應(yīng)用某些抗菌藥物具有重要的臨床意義。

1 抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）

PAE系指抗菌藥物與其敏感致病菌短暫接觸后，即使當(dāng)其藥物濃度下降到低于MIC或消除后，該致病菌仍受到持續(xù)抑制生長的效應(yīng)。PAE在不同藥物、不同細(xì)菌持續(xù)時間有很大差異，其持續(xù)作用時間長短主要取決于抗菌藥物的作用機(jī)制，同時還受抗菌藥物濃度、作用時間等因素影響。近年來研究表明，人體內(nèi)抗菌藥物的PAE 具有在亞 MIC 時的抑菌作用，即經(jīng)相應(yīng)抗菌藥物作用后，WBC對敏感致病菌的殺菌作用增強(qiáng)（即抗菌藥物后白細(xì)胞增效作用，PAME），因此人體內(nèi) PAE時間明顯長于體外 PAE。臨床應(yīng)用抗菌藥物時，其給藥間隔應(yīng)該是血藥濃度超過 MIC 的時間加上 PAE 的持續(xù)時間，這比僅僅參照藥代動力學(xué)參數(shù)設(shè)計出的給藥方案更為合理，同時也是區(qū)分濃度依賴性、時間依賴性抗菌藥物重要基石[3]。

2 時間依賴性抗菌藥物

時間依賴性抗菌藥物特點是：①當(dāng)藥物濃度高于4倍MIC后，PAE和MIC均達(dá)到最大值，其抑菌作用并不隨著藥物濃度的升高而出現(xiàn)顯著的增強(qiáng)，而其抗菌效應(yīng)主要取決于血藥濃度超過 MIC 的時間。②無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)藥物濃度低于MIC時，不能有效的抑制細(xì)菌生長，濃度達(dá)到MIC時，才有效的殺滅細(xì)菌。③僅有較弱的 PAE 或無 PAE。

除第四代頭孢菌素與碳青霉烯類外，β-內(nèi)酰胺類藥物如頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢唑啉、頭孢他啶及頭孢噻肟等都為典型的時間依賴性藥物，這類藥物多無PAE或PAE較弱。例如，頭孢曲松、頭孢地嗪的半衰期>7h，給藥1～2g/次，血藥濃度超過其敏感菌MIC的時間可持續(xù)12h以上。因此1d內(nèi)給藥1～2次即可達(dá)到滿意的臨床療效。對于半衰期相對較短的藥物（如頭孢他啶、頭孢唑啉及頭孢噻肟等，半衰期為1～2h）來說，一般24h內(nèi)給藥3次即可。也有研究表明，使用頭孢他啶微泵持續(xù)靜脈給藥[4]可能會取得較好的療效。雖然碳青霉烯類（如美羅培南）半衰期只有1h，但這類藥物有較為顯著的抗菌藥物后效應(yīng) （PAE），且在亞抑菌濃度時仍有一定的抗菌作用。因此，也有人主張24h內(nèi)給藥3次。青霉素類、半合成青霉素類及其他頭孢菌素類抗菌藥物的半衰期不到1h，在常規(guī)劑量下，一天內(nèi)給藥2～3次時，其血藥濃度超過MIC的時間不到50%，所以，24h內(nèi)應(yīng)用藥4～6次。而對于半衰期較長頭孢三嗪，每日給藥1次后，24h內(nèi)其血藥濃度大于MIC，因此，在時間依賴性抗菌藥物中，頭孢三嗪可給藥1次/d。其他第三代頭孢菌素雖然對銅綠假單胞菌無PAE作用，但有關(guān)研究表明，縮短給藥間隔往往可取的較好效果。而對于萬古霉素，因其肝腎毒性較大，又屬于時間依賴型殺菌劑，所以臨床上主要用于針對多重耐藥的甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌（MRSA）感染，并常常采取持續(xù)靜脈緩慢滴注或小計量多次給藥。

時間依賴性抗菌藥物在多項藥動學(xué)參數(shù)中表明，T>MIC與細(xì)菌清除率具有最密切的相關(guān)性，若T>MIC的時間高于給藥間隔的40%，則細(xì)菌清除率高于80%，實驗動物模型存活率高達(dá)90%～100%[5]。因此，科學(xué)、合理地應(yīng)用時間依賴性抗菌藥物，關(guān)鍵取決于敏感菌暴露于其相應(yīng)抗菌藥物的時間。臨床上，用藥后24h內(nèi)有40%～60%的時間體內(nèi)血藥濃度超過敏感菌MIC時可達(dá)最佳療效，往往需每日多次給藥方才能達(dá)到此目的。對于高M(jìn)IC的病原菌，甚至可采用微泵持續(xù)靜脈給藥的方法，例如使用較大劑量青霉素持續(xù)靜脈泵注可有效治療肺炎鏈球菌感染（包括對青霉素耐藥株的感染）。但是隨意延長給藥間隔無法保證有效的抑菌效應(yīng)，甚至可使藥物濃度長期維持在亞致死量，這樣既不能達(dá)到抑菌效果，反而會使其對菌株產(chǎn)生選擇性，導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生。

3 濃度依賴性抗菌藥物

濃度依賴性抗菌藥物特點是：①抗菌藥物的抗菌效應(yīng)隨血液中藥物濃度的升高而增強(qiáng)，當(dāng)血藥濃度達(dá)到8～10倍的MIC時，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)。②有首次接觸效應(yīng)。③有較顯著的 PAE。④當(dāng)血藥濃度低于 MIC 時，對致病菌仍有一定的抑菌作用。

峰值濃度（Cmax）/MIC比值是濃度依賴性抗菌藥物療效的關(guān)鍵性藥效指標(biāo)，常用于評價濃度依賴性抗菌藥物的療效。當(dāng)氨基糖苷類藥物的Cmax/MIC為8～10倍時，臨床療效可達(dá)90%。對于大多數(shù)氨基糖苷類藥物，將每日劑量集中1次使用，方可達(dá)到較為理想的Cmax/MIC[6]。目前，國內(nèi)外對氨基糖苷類藥物的給藥方案進(jìn)行了大膽創(chuàng)新改進(jìn)，以前通常常將日劑量分多次給藥，現(xiàn)推薦日劑量單次給藥，而PAE正是這種新給藥模式的重要依據(jù)之一。由于氨基糖苷類藥物的抗菌效應(yīng)和PAE都呈濃度依賴性，日劑量單次給藥可提高藥物峰濃度，又可顯著降低藥物谷濃度及其在體內(nèi)蓄積。大量的臨床研究表明，這種新方案可顯著提高療效，并且降低其耳、腎毒性[7]。對于喹諾酮類抗菌藥物，雖然日劑量單次給藥方法也可能提高療效，但與氨基糖苷類抗菌藥物相比，其毒性的濃度依賴性更為顯著，所以應(yīng)用高劑量喹諾酮類藥物時，更容易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。例如左氧氟沙星日劑量單次給藥與2次給藥相比療效相差不大，但前者引起副作用風(fēng)險相對較大。故對于喹諾酮類藥物，除半衰期很長的藥物外，目前均不提倡日劑量單次給藥，而最佳的給藥方案是采用分次給藥或聯(lián)合應(yīng)用其他抗生素。

因此，濃度依賴性抗菌藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向每日單次療法。而又因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，故1次/d給藥時應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性。

4 討論

近年來，有關(guān)濃度依賴性與時間依賴性抗菌藥物的理論已經(jīng)得到臨床驗證，但在這方面的研究工作仍有許多不足。大家都不能絕對化地對待任何一種新的觀念。即使是濃度依賴性藥物，延長MIC時間療效也會相應(yīng)的提高，其原因是復(fù)雜的。期待進(jìn)一步地研究做出一些符合循證醫(yī)學(xué)理論的臨床驗證。

參考文獻(xiàn)：

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[3]李運景.時間依賴性抗菌藥與濃度依賴性抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2002，2（24）：72.

[4]王芳芳，王曉源.根據(jù)藥效學(xué)分析小劑量頭孢他啶微泵給藥的可行性[J].醫(yī)學(xué)綜述，2006，12（7）：423.

[5]Craig WA，Andes D.Pharmacokinetics and pharmacodynamics ofantibiotics in otitis media[J].Pediatr Infect Dis J，1996，15（3）：255.

[6]張歆剛，劉又寧，王睿.丁胺卡那霉素日劑量單次與分兩次給藥方案的體內(nèi)藥效及毒性比較[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，82（5）：356.

[7]Gilbert DN.Once-daily aminoglycoside therapy[J].AntimicrobAgents Chemother，1991，35（3）：399.

編輯/趙恒德