我國圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物中應(yīng)關(guān)注的一些問題

陳志東

摘 要 我國圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物中的不合理現(xiàn)象較為普遍，已成為衛(wèi)生主管部門常年關(guān)注的重點(diǎn)。本文以《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》為基礎(chǔ)，探討與合理的圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物相關(guān)的給藥指征、用藥方案、給藥時(shí)機(jī)及其維持時(shí)間等值得關(guān)注的問題。

關(guān)鍵詞 圍手術(shù)期 手術(shù)部位感染 抗菌藥物

中圖分類號(hào)：R978.1； R613 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）05-0015-06

Some issues on prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period in China

CHEN Zhidong*

（Department of Pharmacy， The Sixth Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT The irrational prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period has been widespread in China and perennially focused by health authorities. Some issues to be worthy of concern， such as administration indications， dosing regimens and the timing and duration of administration related to rational prophylactic use of antibacterial agents in perioperative period， are discussed in this article based on the Guiding Principles for Clinical Application of Antimicrobial Agents （2015 edition）.

KEY WORDS perioperative period； surgical site infection； antibacterial agent

圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物（antibacterial prophylaxis in perioperative period， APPP）是預(yù)防手術(shù)部位感染（surgical site infection， SSI）的關(guān)鍵之一。從2004年印發(fā)和落實(shí)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[1]起，我國衛(wèi)生主管部門即開始重點(diǎn)關(guān)注APPP，隨后建立的“全國抗菌藥物臨床應(yīng)用及細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)”[2]、印發(fā)的《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》[3]和2011—2013年連續(xù)3年開展的“全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)”[4-6] 等都將APPP、尤其是清潔手術(shù)APPP作為監(jiān)管的重要內(nèi)容。但經(jīng)3年的專項(xiàng)整治，國家對(duì)APPP監(jiān)測的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)果仍不盡人意。為此，《關(guān)于做好2014年抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》[7]和《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》[8]繼續(xù)將清潔手術(shù)APPP列為關(guān)注的重點(diǎn)?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》（2015年版《指導(dǎo)原則》）[9]對(duì)APPP作了更詳細(xì)、更嚴(yán)格的規(guī)定。可見，對(duì)APPP的監(jiān)管仍是一個(gè)值得研究的課題。本文以2015年版《指導(dǎo)原則》為基礎(chǔ)，對(duì)合理的APPP相關(guān)的幾個(gè)問題進(jìn)行具體討論，供臨床有關(guān)部門和同仁參考。

1 國內(nèi)APPP的現(xiàn)狀

國內(nèi)APPP、尤其是清潔手術(shù)APPP中的不合理現(xiàn)象突出，成為衛(wèi)生主管部門常年關(guān)注的重點(diǎn)，且曾多次在下發(fā)的文件中明確要求Ⅰ類切口手術(shù)APPP的比例應(yīng)控制在30%之內(nèi)[4-6]，但至今國家的監(jiān)測結(jié)果仍不能令人滿意：盡管Ⅰ類切口手術(shù)APPP的比例已從2011年的73.8%降至2013年的48.5%，但2014年和2015年上半年仍分別維持在44.2%和43.1%，繼續(xù)明顯下降似已頗為困難；術(shù)前0.5 ～ 2 h給藥比例的提高也顯緩慢，僅從2011年的43.4%升至2013年的48.0%、2014年的48.9%和2015年上半年的50.3%，而且在品種選擇、給藥方案及給藥時(shí)機(jī)等方面都存在諸多問題。因此，對(duì)APPP的監(jiān)管依然任重道遠(yuǎn)。

2 國內(nèi)APPP相關(guān)的文件

為規(guī)范合理的APPP，近年來我國衛(wèi)生主管部門幾乎年年發(fā)文、年年檢查。其中所發(fā)文件除2015年版《指導(dǎo)原則》中的“圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用”外，還有《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》[3]中的“常見手術(shù)預(yù)防用藥抗菌藥物表”、《關(guān)于印發(fā)《中國國家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷）（2010年版）》的通知》[10]中的“手術(shù)感染的藥物預(yù)防”[11]和《關(guān)于印發(fā)《中國國家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版）》和《國家抗微生物治療指南》的通知》[12]中的“外科圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防用藥”[13]。衛(wèi)生主管部門都要求貫徹執(zhí)行這些同等級(jí)別的文件，并同時(shí)做好推廣和培訓(xùn)工作。但這4份指導(dǎo)性文件的具體內(nèi)容分別由不同的專家參與編寫而成，以致在推薦品種、給藥劑量及給藥時(shí)機(jī)等方面存在一些差異，如在2015年版《指導(dǎo)原則》中沒有給出給藥劑量、術(shù)前首次給藥時(shí)機(jī)縮短至0.5 ～ 1 h、剖宮產(chǎn)不再要求夾住臍帶后再給藥等，這些變化要求在臨床使用和監(jiān)測時(shí)也必須及時(shí)作出相應(yīng)的調(diào)整。

3 APPP的合理性評(píng)價(jià)

對(duì)APPP進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)是國家對(duì)APPP監(jiān)測的要求，評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括給藥指征、給藥方案、給藥品種、給藥時(shí)機(jī)及其維持時(shí)間等。這些評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要參照2015年版《指導(dǎo)原則》的要求制定，臨床上應(yīng)予以關(guān)注。

3.1 APPP的指征

APPP應(yīng)有明確的指征。由于清潔手術(shù)的手術(shù)部位無菌、無污染，故通常依靠無菌技術(shù)及細(xì)致的操作即可預(yù)防細(xì)菌感染，僅少數(shù)特殊情況才需考慮APPP，如手術(shù)范圍大、時(shí)間長，涉及重要臟器或植入異物，以及受術(shù)者為高齡（>65歲[11]）、糖尿病、免疫功能低下、營養(yǎng)不良或肥胖患者[13]等時(shí)。Ⅱ、Ⅲ類切口手術(shù)一般都需APPP，但少數(shù)Ⅱ類切口手術(shù)可根據(jù)手術(shù)部位及操作情況等而不予以APPP，如小手術(shù)包皮環(huán)切術(shù)等時(shí)。只有經(jīng)由鼻腔、口咽、陰道、盆腔、結(jié)腸或直腸等途徑施行的清潔-污染和污染手術(shù)，才有明確的APPP的指征。對(duì)無指征用藥的病歷，通常不需進(jìn)行其他項(xiàng)目的評(píng)價(jià)就可直接判為不合理用藥。這些在2015年版《指導(dǎo)原則》中表述得非常清晰、明確。

3.2 APPP的藥物品種與品牌

3.2.1 APPP的藥物品種

不推薦APPP時(shí)使用青霉素類抗菌藥物，因?yàn)樵擃愃幬镄柙谟盟幥斑M(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)，而且即使試驗(yàn)結(jié)果為陰性也不能排除用藥過程中及用藥后（術(shù)中）發(fā)生過敏反應(yīng)的可能。理想的APPP的藥物品種應(yīng)有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，原則上應(yīng)選用廣譜、有效（對(duì)目標(biāo)病原菌）的殺菌劑，同時(shí)還應(yīng)具有安全、價(jià)廉和使用方便的特點(diǎn)。第一、二代頭孢菌素類抗菌藥物中的頭孢唑林和頭孢呋辛最符合這些條件。在2015年版《指導(dǎo)原則》的“抗菌藥物在圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用的品種選擇”中列出的29類手術(shù)中，除眼科手術(shù)外，其余28類手術(shù)的APPP都可首選第一、二代頭孢菌素類抗菌藥物。但來自全國抗菌藥物臨床應(yīng)用及細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，不少醫(yī)院普遍選用第一代頭孢菌素類抗菌藥物中的五水合頭孢唑林和頭孢硫脒、第二代頭孢菌素類抗菌藥物中的頭孢替安作為預(yù)防用藥。由于選用的這些品種既缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，價(jià)格又偏貴，通常都被判為品種選用不合理。（去甲）萬古霉素也可作為預(yù)防用藥，但僅限于一些重要手術(shù)（Ⅰ類切口手術(shù)中的腦外科手術(shù)、腦脊液分流術(shù)、心血管手術(shù)、關(guān)節(jié)置換成形術(shù)和截骨術(shù)等），且前提是患者為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）感染高發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的高?；颊?。至于MRSA感染高發(fā)的含義，一般是指在施行上述手術(shù)后連續(xù)發(fā)生術(shù)后MRSA感染，醫(yī)師們?yōu)榇藨n心忡忡。此時(shí)，除認(rèn)真尋找感染發(fā)生的相關(guān)原因，如醫(yī)務(wù)人員或住院患者中有MRSA帶菌者，器械、敷料或環(huán)境為MRSA污染等，并采取相應(yīng)措施予以糾正外，還可考慮臨時(shí)對(duì)某些手術(shù)患者預(yù)防性地給予萬古霉素類抗菌藥物。常用的抗厭氧菌藥物為甲硝唑，盡管2015年版《指導(dǎo)原則》中明確硝基咪唑類抗菌藥物聯(lián)合其他抗菌藥物可用于盆腔、腸道和腹腔等手術(shù)的預(yù)防用藥，但不建議擅自更替為首選替硝唑、奧硝唑等品種。如果選用的是頭孢西丁或克林霉素，由于此兩藥兼具與甲硝唑樣的抗厭氧菌作用（表1[14]），故不必再另外加用其他抗厭氧菌藥物。APPP的藥物品種選用的合理性評(píng)價(jià)原則見表2。

值得商榷的是，在2015年版《指導(dǎo)原則》中，一些手術(shù)的APPP的推薦方案中出現(xiàn)了氨基糖苷類抗菌藥物。例如，對(duì)腦外科手術(shù)（經(jīng)鼻竇、鼻腔或口咽部施行）、頭頸部手術(shù)（經(jīng)口咽部黏膜施行）、泌尿外科手術(shù)（涉及腸道或有假體植入）以及在對(duì)包括高齡、免疫缺陷或有解剖異常等高危因素患者施行的輸尿管鏡或膀胱鏡檢查、尿動(dòng)力學(xué)檢查、震波碎石術(shù)時(shí)，2015年版《指導(dǎo)原則》推薦APPP時(shí)可選用氨基糖苷類抗菌藥物，但這是否與嚴(yán)格限制此類抗菌藥物用作預(yù)防用藥的原則相符？事實(shí)上，這些手術(shù)APPP的目的主要是預(yù)防革蘭陰性桿菌感染，而選用某些常用的頭孢菌素類抗菌藥物或氨曲南等顯然更為安全。

3.2.2 APPP的藥物品牌

APPP時(shí)選用不同品牌的抗菌藥物可能會(huì)獲得不同的預(yù)防效果，這涉及到不同品牌藥物間的“不等效（therapeutic inequivalence）”現(xiàn)象[15]，即具有相同主成分、劑型、劑量和給藥途徑的藥物（包括具有人體生物等效性的藥物）在相同用藥劑量及用法下產(chǎn)生的臨床反應(yīng)（療效強(qiáng)弱或發(fā)生的不良反應(yīng)及其強(qiáng)度和頻率）不相等，通常發(fā)生在替換不同藥商生產(chǎn)的相同藥物時(shí)。臨床上最常見的不等效現(xiàn)象發(fā)生在原研藥和仿制藥間，如頭孢呋辛的仿制藥Normafenac與原研藥Zinacef在預(yù)防冠脈旁路移植術(shù)后感染時(shí)就存在不等效現(xiàn)象，SSI和菌血癥的發(fā)生率分別為10.1%、1.9%和2.6%、0.6%，原因與仿制藥的內(nèi)在質(zhì)量有關(guān)[16]。我國是仿制藥生產(chǎn)大國，仿制藥的質(zhì)量已遭遇信任危機(jī)。丁香園曾進(jìn)行過一項(xiàng)對(duì)2 185名醫(yī)師和藥師的調(diào)查活動(dòng)，結(jié)果有87.5%的被調(diào)查者認(rèn)為原研藥的質(zhì)量更好，僅1.1%的被調(diào)查者表示對(duì)仿制藥的質(zhì)量較有信心[17]。由于APPP多為術(shù)前單次給藥，故為確保預(yù)防效果，在條件許可的前提下，應(yīng)盡可能選用信譽(yù)好的品牌藥，特別是在施行重大手術(shù)時(shí)。不過，APPP時(shí)選用品牌藥只是筆者個(gè)人的建議，不宜列為APPP合理性的評(píng)價(jià)內(nèi)容。

3.3 APPP的給藥方案

APPP的給藥方案包括單次給藥的劑量、給藥次數(shù)、溶媒選擇和給藥途徑等，合理與否應(yīng)逐一進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)原則見表3。

3.3.1 單次給藥的劑量

2015年版《指導(dǎo)原則》中沒有推薦APPP的給藥劑量，這可能會(huì)增加預(yù)防用藥劑量的隨意性。由于藥品說明書上并不列入預(yù)防用藥的適應(yīng)證，故APPP的給藥劑量可參考相關(guān)文件[3，10-13]，通常應(yīng)單次給藥，如頭孢唑林、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦和頭孢曲松均為1 ～ 2 g，頭孢呋辛為1.5 g，甲硝唑?yàn)?.5 ～ 1 g。對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物過敏患者，預(yù)防革蘭陽性菌感染時(shí)可選用萬古霉素1 g、去甲萬古霉素0.8 g或克林霉素0.6 ～ 0.9 g；預(yù)防革蘭陰性菌感染時(shí)可選用氨曲南1 g，也可選用磷霉素或氨基糖苷類抗菌藥物（2015年版《指導(dǎo)原則》）。但磷霉素在國外權(quán)威相關(guān)臨床指南中已不再被推薦用作預(yù)防用藥[18-20]，氨基糖苷類抗菌藥物則多選用慶大霉素4或5 mg/kg[18-20]。對(duì)病態(tài)性肥胖、兒童或腎功能不全患者的用藥劑量宜作相應(yīng)調(diào)整。

3.3.2 溶媒選擇

APPP中最常用的溶媒為0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液，這兩種溶媒是人體血液所含成分，少有配伍禁忌且價(jià)格低廉。至于溶媒用量，最常用的為50 ～ 100 ml。APPP時(shí)多是術(shù)前30 min開始給藥，如選擇溶媒用量為250 ml，則偏大了，因?yàn)?50 ml輸液通常是難以在30 min內(nèi)經(jīng)由靜脈輸入人體的。

3.3.3 給藥途徑

APPP時(shí)通常選擇經(jīng)靜脈給藥，而眼科手術(shù)中也僅白內(nèi)障手術(shù)的APPP選用氟喹諾酮類抗菌藥物或妥布霉素的滴眼劑（《關(guān)于白內(nèi)障圍手術(shù)期預(yù)防感染措施規(guī)范化的專家建議（2013年）》[21]）。全國抗菌藥物臨床應(yīng)用及細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)的骨科、泌尿科手術(shù)APPP選用經(jīng)靜脈用抗菌藥物作術(shù)中局部沖洗屬于給藥途徑不當(dāng)，應(yīng)予以限制；萬古霉素伴入骨水泥的做法亦需有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.4 APPP的給藥時(shí)機(jī)及其維持時(shí)間

APPP的給藥時(shí)機(jī)正確與否對(duì)預(yù)防效果有直接影響，是APPP合理與否的重要評(píng)價(jià)內(nèi)容，牽涉術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后三個(gè)方面，具體評(píng)價(jià)原則見表4。

3.4.1 術(shù)前給藥時(shí)機(jī)

2015年版《指導(dǎo)原則》對(duì)APPP的給藥時(shí)機(jī)提出了更高的要求，通常規(guī)定應(yīng)于術(shù)前0.5 ～ 1 h內(nèi)給藥。這是術(shù)前給藥的“黃金時(shí)間”，待劃刀時(shí)受術(shù)組織中的抗菌藥物已達(dá)有效抑（殺）菌濃度。臨床上APPP時(shí)常有術(shù)前給藥時(shí)機(jī)把握不準(zhǔn)的現(xiàn)象，既有術(shù)前<0.5 h、也有>1 h給藥的，甚至還有術(shù)前不給藥而術(shù)中、術(shù)后給藥的，這些給藥時(shí)機(jī)的術(shù)后感染率均高于術(shù)前0.5 ～ 1 h內(nèi)給藥的術(shù)后感染率，應(yīng)予以避免。不過，萬古霉素和氟喹諾酮類抗菌藥物的半衰期較長并有抗菌藥物后效應(yīng)，術(shù)前1 ～ 2 h內(nèi)緩慢輸注有助于預(yù)防藥品不良反應(yīng)的發(fā)生；克林霉素輸液有濃度限制（<6 mg/ml），單次給藥劑量為0.6 ～ 0.9 g，也宜術(shù)前1 ～ 2 h內(nèi)緩慢輸注。

3.4.2 術(shù)中給藥

一般手術(shù)術(shù)中通常不需追加給藥，但由于頭孢唑林、頭孢呋辛和克林霉素等的半衰期僅為1 ～ 2 h，手術(shù)時(shí)間長（>3 h）或術(shù)中失血多（>1 500 ml）時(shí)會(huì)導(dǎo)致血中抗菌藥物濃度快速下降，故可術(shù)中追加給藥以維持感染預(yù)防作用。需追加給藥而不追加給藥的也是不合理的。

3.4.3 維持時(shí)間

2015年版《指導(dǎo)原則》中明確規(guī)定，對(duì)手術(shù)時(shí)間短的清潔手術(shù)APPP只需術(shù)前給藥1次；對(duì)手術(shù)時(shí)間>3 h或超過所用藥物半衰期的2倍、或術(shù)中成人患者的失血量>1 500 ml時(shí)，術(shù)中應(yīng)追加給藥1次。清潔手術(shù)的APPP不應(yīng)超過24 h，心臟手術(shù)的APPP可延長至48 h。清潔-污染手術(shù)的APPP也只需24 h，污染手術(shù)的APPP可延長至48 h。除心臟手術(shù)、個(gè)別Ⅲ類切口手術(shù)的APPP可至術(shù)后48 h停藥外，其他手術(shù)的APPP超過24 h的均屬不合理用藥。對(duì)這類不合理用藥，有時(shí)醫(yī)師給出的理由是有感染，但何種感染及具體部位卻無法說清。假如術(shù)后真有感染發(fā)生，按要求還需附加感染治療用藥的合理性評(píng)價(jià)，醫(yī)師須提供感染診斷，否則將被判為缺乏感染治療用藥指征。

3.4.4 給藥間隔

抗菌藥物的給藥間隔同樣也應(yīng)作為APPP合理性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，具體可參考藥品說明書或依據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)而定。對(duì)頭孢唑林、頭孢呋辛、頭霉素類抗菌藥物和克林霉素等時(shí)間依賴型抗菌藥物，應(yīng)至少2次/d給藥；頭孢曲松的半衰期長，可1次/d給藥。

4 剖宮產(chǎn)術(shù)的APPP

剖宮產(chǎn)術(shù)為產(chǎn)科常見手術(shù)，從我國目前放開生育二胎政策來看，今后會(huì)更常見。以前出于保護(hù)臨產(chǎn)兒的原因，我國相關(guān)文件[3，10，12]一直強(qiáng)調(diào)剖宮產(chǎn)術(shù)APPP時(shí)應(yīng)在臍帶夾住后才能首次給藥，但2015年版《指導(dǎo)原則》中已改為術(shù)前0.5 ～ 1 h內(nèi)給藥，而且明確對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者可選用氨基糖苷類抗菌藥物聯(lián)合克林霉素或甲硝唑。不過，氨基糖苷類抗菌藥物被美國FDA列為妊娠期藥物危險(xiǎn)性分類D類藥物，對(duì)胎兒（臨產(chǎn)兒）有危險(xiǎn)性，在胎兒中的血藥濃度可達(dá)到母體血藥濃度的25%左右[22]。有數(shù)據(jù)顯示，對(duì)孕婦注射氨基糖苷類抗菌藥物可使新生兒聽覺受損，應(yīng)予以禁用[23]。據(jù)此，筆者認(rèn)為，2015年版《指導(dǎo)原則》中提出對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者可選用含氨基糖苷類抗菌藥物方案并不合理，建議改為可選用氨曲南聯(lián)合甲硝唑。此外，依據(jù)我國有關(guān)APPP的4份指導(dǎo)性文件綜合考慮，剖宮產(chǎn)術(shù)APPP時(shí)夾住臍帶后給藥與術(shù)前0.5 ～ 1 h內(nèi)給藥都應(yīng)屬合理的給藥時(shí)機(jī)。頭霉素類抗菌藥物可否用于剖宮產(chǎn)術(shù)的APPP，2015年版《指導(dǎo)原則》的“圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用”中沒有提及，但在抗菌藥物品種介紹部分的“頭霉素”一段中有可用作剖宮產(chǎn)術(shù)預(yù)防用藥的表述，這可能是剖宮產(chǎn)術(shù)APPP較多選用頭霉素類抗菌藥物的依據(jù)。

5 結(jié)語

2015年版《指導(dǎo)原則》已于2015年7月印發(fā)、實(shí)施，當(dāng)前正組織培訓(xùn)、加強(qiáng)學(xué)習(xí)，以此來進(jìn)一步規(guī)范外科的APPP等醫(yī)療行為。在選用APPP的藥物品種時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循有關(guān)文件的規(guī)定，能單用抗菌藥物的就不聯(lián)用、不換用其他抗菌藥物；首次給藥時(shí)機(jī)宜在術(shù)前0.5 ～ 1 h內(nèi)，且應(yīng)在抗菌藥物輸注完畢后再開始施行手術(shù)，以最大限度地確保受術(shù)部位組織中的抗菌藥物已達(dá)有效抑（殺）菌濃度；術(shù)后及時(shí)停用抗菌藥物，繼續(xù)用藥只會(huì)增加細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[21]。同時(shí)，醫(yī)師還應(yīng)牢記，APPP只是預(yù)防SSI的一種措施，嚴(yán)格執(zhí)行術(shù)前清潔、術(shù)中無菌和保溫等措施，確保最佳手術(shù)操作過程對(duì)預(yù)防SSI更為重要。

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