關(guān)注糖尿病腎臟疾病“新勢(shì)力”

徐赫男

關(guān)注糖尿病腎臟疾病“新勢(shì)力”

徐赫男

【編者按】要說(shuō)起這兩年在糖尿病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，基礎(chǔ)研究中的焦點(diǎn)無(wú)疑是“脂肪”，而臨床研究中的焦點(diǎn)恐怕非SGLT-2抑制劑莫屬了，這從ADA、EASD、IDF等幾大權(quán)威組織的年會(huì)上就可以看出來(lái)。這類(lèi)藥物似乎承載了我們對(duì)于降糖藥的眾多期盼——智能降糖、心血管保護(hù)、腎臟保護(hù)。本期雜志的主題為糖尿病腎臟疾病，就讓我們?nèi)タ纯唇谔悄虿∧I臟疾病防治中的“新勢(shì)力”。

腎臟對(duì)葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)作用包括糖異生、腎小球?yàn)V過(guò)和近曲小管重吸收。正常個(gè)體空腹?fàn)顟B(tài)下，腎臟通過(guò)糖異生途徑產(chǎn)生15～55g/d葡萄糖，約占所有內(nèi)源性葡萄糖的20%～25%。在進(jìn)食后，腎臟糖異生進(jìn)一步增加。腎臟糖異生過(guò)程主要發(fā)生在腎皮質(zhì)近曲小管細(xì)胞內(nèi)，受胰島素和兒茶酚胺類(lèi)激素調(diào)控。生理狀態(tài)下，每日腎小球?yàn)V過(guò)約180g葡萄糖，隨后在近曲小管幾乎完全被重吸收，因此尿液中葡萄糖監(jiān)測(cè)應(yīng)為陰性。當(dāng)血漿葡萄糖濃度達(dá)到近10.0mmol/L時(shí)，將超過(guò)腎糖閾值，導(dǎo)致尿液中可檢測(cè)到葡萄糖。在2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中著名的“惡兆八重奏”機(jī)制當(dāng)中，腎臟所扮演的角色正得到越來(lái)越多的重視。這其中不僅僅是對(duì)于腎病病變防治的關(guān)注，更包括了從腎入手的降糖藥物的研發(fā)。

讓人傷“腎”的不只是血糖

作為微血管并發(fā)癥之一，糖尿病腎臟疾病與高血糖有著密不可分的聯(lián)系。例如，在今年的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)上所公布的ACCORDION研究結(jié)果就從另一個(gè)側(cè)面再次證實(shí)了控制血糖是保腎的重要手段。ACCORDION研究是ACCORD研究的“姊妹篇”，旨在評(píng)估加強(qiáng)血糖和血壓的控制（HbA1c＜6%，收縮壓＜120mmHg）和使用非諾貝特對(duì)心血管事件和死亡的影響，試驗(yàn)期3.5年，隨訪(fǎng)6.5年，強(qiáng)化控糖組（n=10139）、強(qiáng)化降壓組（n=4682）、非諾貝特組（n=5457）。和當(dāng)年的ACCORD研究一樣，ACCORDION研究同樣得到了意想不到的結(jié)果。分析顯示，收縮壓低于120mmHg或非諾貝特治療可能會(huì)增加慢性腎臟疾病的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，具體表現(xiàn)為大量蛋白尿、肌酐倍增、終末期腎臟疾病和全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加，而強(qiáng)化控糖可以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。這也給最近糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)被放寬提供了證據(jù)支持。

需要重視的是，除了大家熟知的血糖、血壓、血脂、吸煙等腎病危險(xiǎn)因素，糖尿病人群中常見(jiàn)的其他問(wèn)題也會(huì)增加慢性腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，例如抑郁。近期一項(xiàng)對(duì)93萬(wàn)多名患糖尿病的退伍軍人進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析顯示，其中患有抑郁的人數(shù)超過(guò)了34萬(wàn)，而相比于不伴有抑郁的受試者，他們患上慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)高出要20%，死亡風(fēng)險(xiǎn)則要高出25%。盡管該研究并未得出抑郁引起腎病的明確原因，但研究者分析，抑郁可導(dǎo)致不健康的行為，如吸煙、攝入含糖食物、缺乏鍛煉、不按要求用藥等，這些不健康的行為可能導(dǎo)致慢性腎臟疾病或其他糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展。以往的研究已經(jīng)證實(shí)，伴有抑郁的糖尿病患者如果同時(shí)服用藥物來(lái)控制抑郁病情會(huì)令血糖更容易被控制，原因正是因?yàn)橐钟舭Y狀改善后，患者更有可能依從治療，這其中就包括了健康飲食、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)、監(jiān)測(cè)血糖、按要求用藥等。研究人員正在探究抑郁與糖尿病之間的生理相關(guān)性，抗抑郁藥引起應(yīng)激激素的改變可能會(huì)影響血糖。不過(guò)，很多抗抑郁藥物本身會(huì)影響血糖控制，所以如何權(quán)衡利弊還需要今后開(kāi)展更多的研究工作。

特別值得我們關(guān)注的是，糖尿病、抑郁與慢性并發(fā)癥（包括腎臟疾病）之間會(huì)形成惡性循環(huán)——糖尿病患者更容易發(fā)生抑郁，特別是已經(jīng)存在慢性并發(fā)癥的患者，而抑郁反過(guò)來(lái)又會(huì)影響糖尿病管理，使血糖控制惡化，進(jìn)而引發(fā)或加重腎臟疾病等慢性并發(fā)癥。

選擇降糖藥需審“腎”而行

最近一項(xiàng)基于英國(guó)普通診所2004～2012年的12萬(wàn)多名糖尿病患者的數(shù)據(jù)分析再次證實(shí)了，磺脲類(lèi)藥物用于腎功能不全患者會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，而且發(fā)現(xiàn)，盡管多個(gè)指南將格列齊特作為磺脲類(lèi)藥物的首選，但其實(shí)各種磺脲類(lèi)藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)都差不多。對(duì)于2型糖尿病患者合并慢性腎臟疾病時(shí)的口服降糖藥選擇，本期臨床指南欄目所刊登的《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2015年更新版）》會(huì)有詳細(xì)的說(shuō)明。在這里，我們重點(diǎn)關(guān)注鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑這個(gè)近年來(lái)的焦點(diǎn)藥物。

從多種SGLT2抑制劑的臨床試驗(yàn)或上市后研究來(lái)看，該類(lèi)藥物的獨(dú)特降糖機(jī)制、良好的總體安全性以及降糖外效應(yīng)（主要是改善體重和血壓）使其擁有很好的前景，這也是各大藥企都在致力于研發(fā)此類(lèi)藥物的原因。不過(guò)，將其納入2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療的可行性仍有待更多大樣本臨床研究的檢驗(yàn)。

腎臟的葡萄糖重吸收過(guò)程在近曲小管S1～S3段完成，SGLT2在腎葡萄糖重吸收過(guò)程中扮演著重要角色。人類(lèi)SGLT家族包括12個(gè)成員，在腎臟、小腸、腦、肝臟、心臟、肺部、胰腺、甲狀腺等多個(gè)部位均有表達(dá)，分別在糖類(lèi)、氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸等物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮作用，其中SGLT2主要分布于腎臟近曲小管近端S1段，以1：1的比例結(jié)合主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的鈉離子和葡萄糖入血循環(huán)，在腎臟葡萄糖重吸收功能中起主要作用。受2型糖尿病患者SGLT2 mRNA和蛋白水平升高，以及家族性腎性糖尿病等遺傳代謝病的啟示，研究者逐步開(kāi)發(fā)出了多種選擇性SGLT2抑制劑，這些藥物通過(guò)減少腎葡萄糖重吸收和降低異常升高的腎糖閾，達(dá)到降低血糖且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的目的。

圖1 腎近曲小管葡萄糖重吸收示意圖

不久前召開(kāi)的ADA年會(huì)上公布了一項(xiàng)針對(duì)SGLT2抑制劑恩格列凈（Empagliflozin）的研究結(jié)果。這項(xiàng)名為EMPA-REG OUTCOME的研究是一項(xiàng)長(zhǎng)期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入了來(lái)自42個(gè)國(guó)家的超過(guò)七千例已確診心血管疾病的2型糖尿病成人患者，其中76%伴有冠狀動(dòng)脈疾病史，46%伴有心肌梗死，約10%伴有心力衰竭，80%在接受ACEI治療，約75%接受他汀藥物治療。結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療（降糖、降壓、降脂）的基礎(chǔ)上，相比于加用安慰劑，加用恩格列凈不僅可以顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，還能夠顯著降低腎臟不良事件的發(fā)生率，這其中包括了大量蛋白尿發(fā)生率（降低38%）、肌酐加倍率（降低44%）、起始腎臟替代治療發(fā)生率（降低55%）等。在校正了eGFR、尿白蛋白/肌酐比值、性別、年齡、種族、糖尿病病程、HbA1c水平、BMI、血壓、其他抗糖尿病藥物、降壓藥等因素后，恩格列凈在腎病事件發(fā)生或惡化方面至少顯示出了相比于安慰劑的非劣效性。研究者認(rèn)為，恩格列凈可使eGFR在短期內(nèi)下降，然后保持穩(wěn)定，并指出，考慮到約35%的2型糖尿病患者都伴有腎臟疾病，使用恩格列凈可延緩腎臟病變進(jìn)展，降低臨床相關(guān)腎臟不良事件發(fā)生率，對(duì)于高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者尤其適用，因其還能顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

更加值得注意的是，在上述研究中，受試者的ACEI使用率很高，而加用恩格列凈后得到更好的療效，說(shuō)明它可以作為糖尿病患者的另一道腎臟保護(hù)符，而且亞組分析顯示，無(wú)論基線(xiàn)時(shí)是否已存在腎功能受損或尿白蛋白升高，接受恩格列凈治療后的腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)下降情況是一致的。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.001