2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識(shí)（2015年更新版）

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)

2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識(shí)（2015年更新版）

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)

慢性腎臟病是嚴(yán)重威脅人類健康的常見慢性病，病因多種多樣，由糖尿病所引發(fā)的慢性腎臟病稱為糖尿病腎臟病變。2型糖尿病常合并慢性腎臟病，高血糖是慢性腎臟病發(fā)生和發(fā)展的主要原因之一，因此良好控制血糖至關(guān)重要。口服降糖藥是良好控制血糖最常用的降糖藥物。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)于2013年組織國內(nèi)的內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科領(lǐng)域?qū)＜遥餐贫恕?型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識(shí)》。近年來，2型糖尿病合并慢性腎臟病患者中口服降糖藥治療證據(jù)不斷豐富，國內(nèi)外糖尿病及腎臟病權(quán)威指南對(duì)2型糖尿病合并慢性腎臟病的口服降糖藥應(yīng)用規(guī)范也進(jìn)行了相應(yīng)更新，加之同時(shí)陸續(xù)有新的口服降糖藥上市。因此，本分會(huì)再次組織相關(guān)專家對(duì)原有共識(shí)進(jìn)行了更新完善。

2型糖尿病合并慢性腎臟病的流行病學(xué)

流行病學(xué)調(diào)查顯示各地成年人慢性腎臟病的患病率存在差異，為9.0%～14.0%。近期中國慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成年人中慢性腎臟病患病率為10.8%，據(jù)此估算18歲以上人群慢性腎臟病患者人數(shù)約1.195億。一項(xiàng)中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查研究表明，45歲以上中年及老年人群中，慢性腎臟病患病率達(dá)到11.5%，且城市患病率高于農(nóng)村。另一方面，糖尿病的患病率也很高。2010年中國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示成人糖尿病患病率已達(dá)11.6%，據(jù)此估計(jì)我國糖尿病患者人數(shù)約1.139億。糖尿病與慢性腎臟病關(guān)系密切，糖尿病患者慢性腎臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者增加2.6倍。在發(fā)達(dá)國家，糖尿病已是導(dǎo)致慢性腎臟病的主要病因，美國流行病學(xué)調(diào)查顯示，年齡≥20歲的2型糖尿病患者有39.7%合并慢性腎臟病。而且在發(fā)展中國家，糖尿病正逐漸成為慢性腎臟病的主要致病原因。我國住院糖尿病患者的回顧性研究表明，52.25%的糖尿病患者合并腎臟并發(fā)癥，上海市區(qū)30歲以上2型糖尿病患者慢性腎臟病患病率可達(dá)63.9%，提示糖尿病合并慢性腎臟病也是我國糖尿病研究和治療領(lǐng)域面臨的重大問題。

2型糖尿病合并慢性腎臟病的診斷與分期

慢性腎臟病是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過3個(gè)月，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。腎小球?yàn)V過率（GFR）是評(píng)價(jià)腎臟功能的重要指標(biāo)之一，我國估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）課題協(xié)作組改良簡化腎臟病飲食改良（modification of diet in renal disease， MDRD）方程，制定了適合我國慢性腎臟病患者的eGFR的評(píng)估公式。目前國內(nèi)外大部分指南根據(jù)GFR來進(jìn)行慢性腎臟病的腎功能分期（表2）。

2型糖尿病合并慢性腎臟病的口服降糖藥選擇

選藥原則

治療2型糖尿病合并慢性腎臟病的理想降糖策略是在有效降糖的同時(shí)，不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。口服降糖藥的選擇應(yīng)基于藥物的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特征以及患者的腎功能水平綜合判斷。在使用某些低血糖風(fēng)險(xiǎn)較大的口服降糖藥時(shí)需嚴(yán)格監(jiān)測血糖，確保隨機(jī)血糖＞5.0mmol/L以避免低血糖的發(fā)生。

表1 慢性腎臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

表2 慢性腎臟病腎功能的分期

血糖控制目標(biāo)值

對(duì)2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵循個(gè)體化原則，盡量避免低血糖的發(fā)生?！吨袊扇?型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》建議對(duì)2型糖尿病合并中重度慢性腎臟病患者的HbA1c可適當(dāng)放寬控制在7.0%～9.0%，以此一方面避免血糖水平控制過低而出現(xiàn)低血糖，另一方面避免血糖水平過高而出現(xiàn)代謝異常及感染。當(dāng)慢性腎臟病導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短時(shí)，HbA1c檢測結(jié)果可能被低估。在晚期慢性腎臟病患者，使用糖化白蛋白可更可靠地反映血糖控制水平，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測空腹及餐后血糖以更全面地了解血糖控制情況。

口服降糖藥的選擇

口服降糖藥是臨床最常用的降糖手段，對(duì)于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖控制不可或缺。然而，口服降糖藥種類繁多，各類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異顯著，加之慢性腎臟病患者對(duì)經(jīng)腎排泄的藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除能力下降，這使得對(duì)口服降糖藥物使用不當(dāng)將不同程度地增加低血糖以及其它不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床工作中，必須充分了解各種降糖藥物的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化選擇，確保有效降糖的同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。一般而言，當(dāng)GFR低于60 ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)大多數(shù)口服降糖藥物需酌情減量或停藥。常用口服降糖藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征及其在2型糖尿病合并慢性腎臟病人群中應(yīng)用的臨床證據(jù)以及適用人群見圖1及表3。

1.雙胍類

此藥的主要作用是通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，可使HbA1c降低1.0%～2.0%，同時(shí)減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，二甲雙胍可降低肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，目前國內(nèi)外指南均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥。研究顯示，二甲雙胍以原形經(jīng)腎臟直接排泄，當(dāng)腎功能嚴(yán)重?fù)p害時(shí)二甲雙胍與乳酸易在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，二甲雙胍用于慢性腎臟病3a期患者時(shí)減量，當(dāng)GFR＜45ml·min-1·（1.73m2）-1不推薦使用，當(dāng)GFR＜30ml·min-1·（1.73m2）-1禁用。

2.磺脲類

磺脲類藥物為胰島素促泌劑，可降低HbA1c 1.0%～2.0%，是目前國內(nèi)外指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥之一。

第一代磺脲類藥物（如甲苯磺丁脲等）目前臨床上已基本被淘汰。第二代磺脲類藥物中，格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產(chǎn)物約50.0%經(jīng)腎臟排泄，故其易在慢性腎臟病患者體內(nèi)積聚，從而可能引起嚴(yán)重的低血糖，且低血糖的持續(xù)時(shí)間可超過24h。故僅推薦格列本脲用于慢性腎臟病1～2期的患者，3～5期禁用。

格列美脲的代謝產(chǎn)物仍有降糖活性，其代謝產(chǎn)物及原型的60.0%經(jīng)腎臟排泄。格列美脲用于慢性腎臟病1～2期患者無需調(diào)整劑量，3a期減量，3b～5期禁用。格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無降糖活性，雖然主要經(jīng)腎臟排泄，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)小于格列本脲和格列美脲。推薦格列吡嗪用于慢性腎臟病1～2期患者無需調(diào)整劑量，3期減量，4～5期禁用。格列齊特用于慢性腎臟病1～2期患者無需調(diào)整劑量，在3a期減量，3b期需謹(jǐn)慎用藥，4～5期禁用。格列喹酮的代謝產(chǎn)物無降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5.0%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能影響較小，但用于慢性腎臟病患者的大型臨床研究有限。曾有研究觀察格列喹酮用于GFR 10～50ml·min-1·（1.73m2）-1患者，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)不盡完善。格列喹酮可用于慢性腎臟病1～3期的患者且無需調(diào)整劑量，4期需謹(jǐn)慎用藥，5期禁用。

3.格列奈類

格列奈類降糖藥為非磺脲類胰島素促泌劑，可降低HbA1c 0.5%～2.0%，其導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度低于磺脲類。格列奈類的主要代表藥物為那格列奈和瑞格列奈，近期有米格列奈用于臨床。

那格列奈83.0%在尿中排泄，所服藥物的6.0%～16.0%以原型在尿中排泄。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，中度及重度腎功能損害的糖尿病患者中，包括血液透析患者，那格列奈暴露無顯著變化。有研究顯示那格列奈的活性代謝產(chǎn)物在腎功能不全患者中僅少量增加，但降糖效力僅為原藥1/5。一項(xiàng)納入1170例老年糖尿病患者的回顧性研究顯示，在合并腎功能不全的老年糖尿病患者中，那格列奈可降低HbA1c 1.1%，低血糖發(fā)生率僅3.0%?；谝陨腺Y料，推薦那格列奈在腎功能損害患者中無需調(diào)整劑量；對(duì)于起始用藥的GFR＜30ml·min-1·（1.73m2）-1患者，應(yīng)從每餐60mg開始。

瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物的8.0%經(jīng)腎臟排泄。此藥的I期臨床試驗(yàn)表明，使用瑞格列奈7d后，與腎功能正常患者相比，不同程度慢性腎臟病患者的血藥濃度沒有明顯差別，提示瑞格列奈在慢性腎臟病患者體內(nèi)無蓄積。一項(xiàng)以瑞格列奈替換原有降糖治療、共入組281例伴或不伴腎功能不全2型糖尿病患者的多中心研究顯示，不同程度腎功能不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功能損害）的低血糖發(fā)生率均低于2.0%，且瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無關(guān)。推薦瑞格列奈用于慢性腎臟病1～5期的患者無需調(diào)整劑量，如系起始用藥患者，應(yīng)0.5mg起始。

米格列奈臨床應(yīng)用時(shí)間短且不夠廣泛，其用藥方法及特點(diǎn)見表3。

4.噻唑烷二酮類

此藥為胰島素增敏劑，可降低HbA1c 1.0%～1.5%。此類藥物包括吡格列酮和羅格列酮，二者均經(jīng)肝臟代謝，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。此類藥物的常見不良反應(yīng)是體重增加、水鈉潴留和心力衰竭［紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）功能分級(jí)2級(jí)以上］患者禁用。此外，絕經(jīng)后婦女服用該類藥物增加骨折和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，因此慎用于潛在骨疾病的患者（如腎性骨營養(yǎng)不良）。吡格列酮用于慢性腎臟病1～3a期患者時(shí)，無需調(diào)整劑量，3b～5期患者用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥。腎功能損傷的患者可以單用羅格列酮，無需調(diào)整劑量。

5.糖苷酶抑制劑

此類藥物可降低HbA1c 0.5%～0.8%。同時(shí)，此類藥物不增加體重且有減輕體重的趨勢。主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。阿卡波糖口服后很少部分被吸收，隨著腎功能的降低，藥物本身及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度增加顯著。阿卡波糖可用于慢性腎臟病1～3期患者，4～5期禁用。伏格列波糖可用于慢性腎臟病1～3期患者，4～5期慎用。米格列醇臨床應(yīng)用時(shí)間短且不夠廣泛，其用藥方法及特點(diǎn)見表3。

表3 各類口服降糖藥的作用特點(diǎn)及其在2型糖尿病合并慢性腎臟病的使用推薦

6.二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制劑

此類藥物通過抑制DPP-4活性而減少胰升糖素樣肽1（GLP-1）在體內(nèi)的滅活，從而增加內(nèi)源性GLP-1的水平達(dá)到降糖目的。在以二甲雙胍為基礎(chǔ)治療，多個(gè)聯(lián)用DPP-4抑制劑或包括磺脲類、噻唑烷二酮類在內(nèi)的其他多種降糖藥物對(duì)比研究中，顯示DPP-4抑制劑在降低HbA1c方面與陽性對(duì)照藥的療效相當(dāng)。目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。

西格列汀大約79.0%從尿中排泄，中度腎功能不全的患者使用西格列汀后其血漿曲線下面積（AUC）約增加2倍，重度腎功能不全和終末期腎病的患者大約增加4倍，同時(shí)西格列汀可以少量被透析清除，因此為了達(dá)到與正常腎功能患者相似的血漿濃度，中、重度和終末期腎病患者需要減少藥物劑量。推薦西格列汀用于GFR≥50ml·min-1·（1.73m2）-1的慢性腎臟病患者時(shí)無需調(diào)整劑量，GFR在30～50ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)減量至50mg，每日1次（qd）；GFR＜30m·min-1·（1.73m2）-1時(shí)減量至25mg，qd。

沙格列汀通過腎和肝排泄，此藥用于輕度腎功能不全患者時(shí)無需調(diào)整劑量，中或重度腎功能不全的患者應(yīng)將劑量調(diào)整為2.5mg，qd，在重度腎功能不全的患者中用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限，使用應(yīng)謹(jǐn)慎。

圖1 不同腎功能分期患者的口服降糖藥選擇

被代謝消除是維格列汀在人體內(nèi)的主要清除途徑，約占給藥劑量的69.0%；其主要代謝產(chǎn)物（LAY 151）沒有藥理活性，約有23.0%的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。與正常健康受試者相比，維格列汀在輕度、中度和重度腎功能不全患者中的AUC均值分別增加1.4、1.7和2倍。對(duì)于中度或重度腎功能不全患者，維格列汀的峰濃度無明顯增加，由于半衰期（T1/2）延長致使暴露水平增加約2倍，因此，對(duì)于中、重度腎功能不全患者，維格列汀50mg qd就可以維持24h對(duì)DPP-4的抑制作用。

60.0%～71.0%的阿格列汀以原型通過尿液排泄。輕度腎功能受損患者中，阿格列汀的血漿AUC升高程度不具有臨床相關(guān)性。中度腎功能受損患者中阿格列汀的血漿AUC約升高2倍。重度腎功能受損和終末期腎病患者中，阿格列汀的血漿AUC分別約升高3倍和4倍，透析3h可清除體內(nèi)7.0%的藥物。因此中重度糖尿病合并慢性腎臟病患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。大部分（約90.0%）的利格列汀以原型排泄，腎排泄低于給藥劑量的5.0%，因此此藥的使用不受腎功能降低的影響。利格列汀用于慢性腎臟病1～5期的患者時(shí)無需調(diào)整劑量。

特殊人群的治療

1.兒童和青少年2型糖尿病合并慢性腎臟病患者

對(duì)于兒童和青少年2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，缺乏高血糖、高血壓和血脂異常治療方面的相關(guān)數(shù)據(jù)；但是生活方式干預(yù)（飲食、鍛煉、減肥）是各種治療的基礎(chǔ)，因此對(duì)高血糖的控制應(yīng)從改善生活方式開始。若生活方式干預(yù)不能控制血糖，應(yīng)考慮降糖藥治療。盡管美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）推薦口服降糖藥作為兒童和青少年2型糖尿病患者的一線治療，但其中僅二甲雙胍被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于10歲以上的兒童，其使用注意事項(xiàng)與成人相同。

2.老年2型糖尿病合并慢性腎臟病患者

老年2型糖尿病患者除合并慢性腎臟病之外，還通常合并其他多種并發(fā)癥和伴隨癥，尤其是心血管疾病以及認(rèn)知功能障礙，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)多種危險(xiǎn)因素的管理。對(duì)此類患者尤其應(yīng)注意避免低血糖的發(fā)生，適當(dāng)放寬降糖目標(biāo)，并視患者的具體情況而選用口服降糖藥，如選擇使用具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)，應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量并注意觀察患者的降糖療效和不良反應(yīng)。

結(jié)束語

2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的預(yù)后較單純2型糖尿病或單純慢性腎臟病患者更差。臨床實(shí)踐中，應(yīng)重視2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥的正確選擇和規(guī)范使用。一旦GFR＜60ml·min-1·（1.73m2）-1，大多數(shù)口服降糖藥的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特征將發(fā)生改變，低血糖及其他不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。研究顯示遵循指南可顯著提高降糖達(dá)標(biāo)率，顯著降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且入院率和治療費(fèi)用均顯著下降。因而，對(duì)于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的口服降糖藥治療，尤應(yīng)重視指南推薦和規(guī)范應(yīng)用。臨床實(shí)踐中，應(yīng)密切監(jiān)測2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖，依據(jù)患者的腎功能分期合理選擇降糖藥物的種類并積極調(diào)整劑量，以便有效控制血糖，同時(shí)減少低血糖等多種不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

繼教課堂

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.004