克唑替尼治療晚期NSCLC患者單中心回顧性分析

高峨嵋 趙軍 卓明磊 王志杰 王玉艷 安彤同 吳梅娜 楊雪 仲佳

肺癌分子靶向治療的時(shí)代開始于2004年對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）激活突變與EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）療效相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。繼之，尋找NSCLC其他潛在的驅(qū)動(dòng)突變并研制相應(yīng)的靶點(diǎn)藥物成為研究熱點(diǎn)。2007年，兩個(gè)獨(dú)立研究組（Soda等[1]和Rikova等[2]）同時(shí)發(fā)現(xiàn)了NSCLC中的另一驅(qū)動(dòng)基因——棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4與間變淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK）基因重排易位融合。這一融合基因作為一種組成性激活形式，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)涉及受體酪氨酸激酶的三條主要信號通路（RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT, JAK2/STAT3）活化，促進(jìn)NSCLC的病理形成[3]。隨后，ALK陽性NSCLC分子亞型被確立[4]，通過計(jì)算機(jī)精確模擬化學(xué)結(jié)構(gòu)而研發(fā)的針對ALK/MET/ROS-1 靶點(diǎn)的小分子TKI藥物克唑替尼通過了臨床前研究及臨床逐期試驗(yàn)，證實(shí)其明顯優(yōu)于化療的療效及安全性[3]。

基于上述一系列研究的重大成果，2011年8月美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)克唑替尼上市[3,5-7]用于治療ALK重排陽性的NSCLC，這是繼EGFR-TKI之后NSCLC靶向治療的第二個(gè)里程碑式的成就[3]。2013年，克唑替尼在中國獲批上市，同時(shí)，中國專家共識將規(guī)范化流程的Ventana免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry, IHC）與用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction, RTPCR）共同列為ALK陽性NSCLC診斷方法，開啟了我國診斷和治療ALK陽性NSCLC的新局面[6]。經(jīng)過近2年臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，我們對該類疾病的臨床特征與治療方法的理解日漸深入。本研究即對北京腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)一科收治的40例口服克唑替尼治療的ALK/ROS-1陽性晚期或局部晚期NSCLC患者臨床特征、近遠(yuǎn)期療效及安全性進(jìn)行回顧性分析，以充實(shí)我國應(yīng)用克唑替尼治療NSCLC實(shí)踐的臨床研究數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)），經(jīng)Ventana IHC或熒光原位雜交技術(shù)（fluorescenceinsituhybridization, FISH）或RT-PCR基因檢測ALK重排融合基因陽性（或ROS1基因重排檢測陽性），接受過至少28天克唑替尼治療（初始標(biāo)準(zhǔn)劑量250 mgbid）；具有客觀療效評估依據(jù)，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版進(jìn)行療效評估，臨床資料完整，納入生存分析者無門診或電話失訪。

1.2 臨床資料 本回顧性研究納入2013年6月-2014年12月間于北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)一科接受克唑替尼治療的晚期或局部晚期NSCLC患者40例，其中39例經(jīng)檢測ALK重排融合基因陽性，2例ROS-1基因重排檢測陽性（其中1例與ALK融合基因陽性共存）。

1.3 療效及不良反應(yīng)（安全性）評價(jià) 所有患者收集治療前1個(gè)月內(nèi)影像學(xué)資料作為基線， 克唑替尼治療1個(gè)月后進(jìn)行首次影像學(xué)復(fù)查［計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等］，根據(jù)RECICT 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)，之后每2個(gè)月定期進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查及隨訪。有效率（response rate, RR）定義為客觀緩解率，即完全緩解（complete response, CR）加部分緩解（partial response, PR）患者占全部患者的比率。疾病控制率（disease control rate, DCR）定義為CR+PR+SD（腫瘤穩(wěn)定）患者占全部患者的比率。無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）定義為自克唑替尼（或ALK-TKI）治療開始至出現(xiàn)有客觀證據(jù)證明疾病進(jìn)展（或雖未觀察到進(jìn)展但以任何原因死亡）的時(shí)間?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為自克唑替尼（或ALK-TKI）治療開始至任何原因死亡的時(shí)間。1年生存率定義為自克唑替尼治療開始計(jì)算生存時(shí)間滿1年的患者比率。數(shù)據(jù)截止時(shí)仍存活的患者以末次隨訪或末次病歷記錄的日期作為截止日期。隨訪截止時(shí)間為2015年11月30日。不良反應(yīng)（安全性）按常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS V8統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，近期療效差異比較應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法作圖和Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本組共40例患者臨床及病理特征（表1）總結(jié)如下：男性19例，女性21例，中位年齡49.5歲。不吸煙者占80%，其中IV期為主（39/40），病理診斷以腺癌為主（39/40）。35例Ventana IHC檢測ALK陽性，4例FISH檢測ALK陽性，3例RT-PCR檢測ALK陽性；2例ROS-1檢測陽性（其中1例與ALK共陽性）；2例與EGFR突變共存，1例與KRAS突變共存。全組患者治療前胸膜轉(zhuǎn)移者多見（23例），腦轉(zhuǎn)移者11例。全組治療后出現(xiàn)腦及腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展多見（21例） ?？诉蛱婺嶂委煏r(shí)機(jī)以一二線為主各占13例，三線以上14例。

2.2 療效、進(jìn)展后治療及生存情況 全組影像學(xué)評估克唑替尼總有效率為62.5%（25/40），其中一線治療有效率達(dá)76.9%（10/13），二線治療有效率為69.2%（9/13），三至多線治療有效率為42.9%（6/14）。全組疾病控制率為95%（38/40），中位緩解時(shí)間為1個(gè)月。不同性別、年齡（≤50歲與＞50歲）、吸煙狀況（吸煙者與不或少吸煙者）、有無腦轉(zhuǎn)移、各線治療（一線與二線至多線）之間有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Fisher精確檢驗(yàn)P＞0.05）。

40例納入生存分析，中位隨訪14.6個(gè)月，全組中位PFS 7.5個(gè)月；全組中位OS尚未到達(dá)（低值21.5個(gè)月），1年生存率77.4%。不同性別、年齡（≤50歲與＞50歲）、吸煙狀況（吸煙者與不或少吸煙者）、有無腦轉(zhuǎn)移之間PFS及OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。全組無進(jìn)展生存及生存曲線、一與二線對比二線后治療者無進(jìn)展生存及生存曲線見圖1-圖2。如圖2所示，第一、二線治療者較二線后治療者中位PFS、OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PFS：9個(gè)月vs6個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)：P=0.06；OS：21.5個(gè)月vs14.6個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)：P=0.12）。

至隨訪截止期全組共有31例患者克唑替尼治療進(jìn)展，這些患者的后續(xù)治療包括聯(lián)合局部治療（顱腦及肺部病灶放療、胸水引流及胸腔化療、肝轉(zhuǎn)移介入治療等）、繼續(xù)克唑替尼治療或更換全身治療方案（二代/三代ALKTKI、全身化療或加用烷化劑化療等），治療及轉(zhuǎn)歸情況見表2。以腦轉(zhuǎn)移為主要進(jìn)展部位者占64.5%（20/31），2例出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移。80%（16/20）腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展者在腦部病灶進(jìn)展時(shí)肺部病灶穩(wěn)定獲益，通過給予轉(zhuǎn)移灶或全腦放療，并繼續(xù)克唑替尼（耐藥者更換新一代ALK-TKI）口服，70%（14/20）仍存活，中位OS尚未到達(dá)（低值21.5個(gè)月）。

2.3 不良反應(yīng)（安全性） 本組患者接受克唑替尼治療后總體安全性較好，常見不良反應(yīng)（發(fā)生率大于10%）為：惡心及嘔吐、腹痛及便秘、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、視覺異常、中性粒細(xì)胞減少、貧血及乏力，多數(shù)為1級-2級，3級/4級不良反應(yīng)包括：惡心及嘔吐2例（5%）、腹瀉1例（2.5%）、中性粒細(xì)胞減少2例（5%）以及轉(zhuǎn)氨酶升高3例（7.5%）。其他少見毒性包括：竇性心動(dòng)過緩、肢體水腫、神經(jīng)性麻木、聽覺異常（耳鳴、聽力下降）、濕疹及皮疹、膽紅素升高、白蛋白下降、下肢靜脈血栓等。8例患者因消化道反應(yīng)、竇性心動(dòng)過緩、粒細(xì)胞減少、肝功能異常、血栓形成暫停克唑替尼治療5天至1個(gè)月，2例患者因肝功異常及粒細(xì)胞缺乏減量至原劑量50%-80%，無終止治療患者。匯總克唑替尼不良反應(yīng)見表3。

表 1 40例ALK/ROS-1重排陽性患者臨床及病理、基因檢測特征Tab 1 Clinical and pathological, genetic testing features for 40 patients with ALK/ROS-1 rearrangement

3 討論

EML4-ALK融合的發(fā)現(xiàn)與治療2011年被評為臨床腫瘤界的十大進(jìn)展之一，他開啟了肺癌第二個(gè)靶向治療的時(shí)代[3]。從2007年肺癌患者ALK靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到2011年ALK融合基因抑制劑克唑替尼成功獲批上市治療，ALK-TKI以4年時(shí)間走完了從EGF到EGFR再到EGFR-TKI近乎40年的發(fā)展歷程，成為轉(zhuǎn)化研究的經(jīng)典范例[8]。

表 2 31例克唑替尼治療進(jìn)展患者進(jìn)展模式、后續(xù)治療及轉(zhuǎn)歸Tab 2 Clinical modes, subsequent treatments and management outcome for 31 cases in progression diseases with the treatment of crizotinib

ALK重排被認(rèn)為是一個(gè)小概率、大意義的分子事件。許多組織庫的回顧性研究證實(shí)NSCLC中ALK重排的發(fā)生率為3%-5%（年輕、女性、從不吸煙的腺癌中這一比率可能升高至8.3%[9]）。ALK重排NSCLC較EGFR突變肺癌更傾向于年輕人（前期回顧性研究和幾項(xiàng)大宗研究PROFILE 1001、1005、1007的數(shù)據(jù)[3-5]顯示ALK陽性患者診斷時(shí)中位年齡均接近50歲-51歲），從不吸煙或少吸煙的比例更高，無明顯種族差異，男女無性別偏好，多數(shù)呈腺癌，EGFR、KRAS基因多為野生型。ALK陽性腺癌常見的組織學(xué)特征包括：肺腺泡癌、乳頭狀及微乳頭狀癌、印戒細(xì)胞癌或局限印戒細(xì)胞成分的實(shí)體型和粘液管狀腺癌類型。有研究報(bào)道其臨床表型傾向于出現(xiàn)更多的心包和胸膜受累[3]。

本組研究的40例男女例數(shù)相當(dāng)，中位年齡49.5歲，80%為從不吸煙者，幾乎均為腺癌，組織學(xué)特征涉及乳頭狀腺癌、粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌和以腺泡方式生長的腺癌這些ALK陽性肺癌的易見類型，與EGFR、KRAS突變共存的病例僅為3例和1例，出現(xiàn)胸膜、胸腔受累者超過半數(shù)，這些臨床及病理特征均與國際研究的結(jié)果相似。

PROFILE 1001和PROFILE 1005分別是克唑替尼全球多中心開放單臂I期、II期臨床試驗(yàn)，相繼于2006年、2009年啟動(dòng)，入組可評估療效患者分別為143例、259例，結(jié)果顯示既往化療失敗的ALK重排NSCLC應(yīng)用克唑替尼客觀有效率高達(dá)60%（PROFILE 1001歷時(shí)4年，歷年報(bào)道有效率53%-61%，更新數(shù)據(jù)與其后PROFILE 1005有效率一致，均趨向60%），PFS分別為9.7個(gè)月、8.1個(gè)月，1年生存率分別為75%、67%[3,6,10,11]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單藥化療在總體人群中緩解率不足10%、PFS僅2個(gè)月-3個(gè)月的療效，且療效獲得迅速，半數(shù)觀察者療效發(fā)生于最初隨訪的8周內(nèi)。之后，兩項(xiàng)III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)PROFILE 1007、PROFILE 1014相繼啟動(dòng)，分別研究二線和一線應(yīng)用克唑替尼對比化療治療ALK陽性NSCLC的療效。2013年Shaw等在《新英格蘭雜志》報(bào)道了PROFILE 1007研究結(jié)果[12]，顯示二線應(yīng)用克唑替尼（173例）對比培美曲塞或多西他塞化療（174例）總有效率為65%vs20%（P＜0.001），中位PFS為7.7個(gè)月vs3.0個(gè)月（P＜0.001），克唑替尼組近1/3患者病灶緩解超過60%，中位PFS是化療組的2倍多。2014年Solomon等也在《新英格蘭雜志》發(fā)表了PROFILE 1014的研究結(jié)果[13]，證實(shí)一線克唑替尼（172例）對比順鉑為基礎(chǔ)的化療（171例）療效更明顯：總有效率74%vs45%（P＜0.001），中位PFS 10.9個(gè)月vs7.0個(gè)月（P＜0.001），化療組疾病進(jìn)展后可交叉至克唑替尼組，多數(shù)進(jìn)展者仍在做生存隨訪，中位OS未到達(dá)。這一結(jié)果為2014年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC奠定了基礎(chǔ)。此外，Shaw等[14]回顧性研究顯示在PROFILE 1001中入組克唑替尼的患者較未入組者有生存的明顯改善，中位OS達(dá)29.6個(gè)月，這是目前化療無法企及的遠(yuǎn)期療效。這些研究中的亞裔患者數(shù)據(jù)更佳，PFS及OS均優(yōu)于非亞裔。

表 3 應(yīng)用克唑替尼后與任何原因相關(guān)的不良反應(yīng)（n=40）Tab 3 Adverse reactions associated with any reason after crizotinib treatment (n=40)

圖 1 全組40例口服克唑替尼患者PFS曲線（A）和OS曲線（B）Fig 1 PFS (A) and OS (B) curves for all 40 patients receiving crizotinib treatment

圖 2 一線、二線對比二線后治療PFS曲線（A）和OS曲線（B）Fig 2 PFS (A) and OS (B) curves in 1st and 2nd line vs in post-2nd line treatment

在上述國際研究背景下，本研究結(jié)果顯示40例克唑替尼治療的總有效率62.5%，一線治療有效率76.9%，二線治療有效率69.2%，全組中位PFS 7.5個(gè)月，中位OS不少于21.5個(gè)月，1年生存率77.4%；此療效水平與國際研究結(jié)果相近，一線、二線較二線后治療者中位PFS、OS有延長趨勢，提示盡早地篩查ALK陽性NSCLC給予一線、二線應(yīng)用克唑替尼可能療效更優(yōu)。

目前國際研究[3]認(rèn)為克唑替尼治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)特殊的臨床情況。2012年，Ou等[3]基于PROFILE 1001和1005的臨床經(jīng)驗(yàn)指出，應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展后繼續(xù)獲益的患者有近半數(shù)為腦轉(zhuǎn)移患者，考慮克唑替尼在腦脊液中的濃度僅為血漿水平的0.26%（0.001,4 μmol/L），認(rèn)為腦的孤立進(jìn)展反映了他是克唑替尼的“避難圣地”，而非真正的克唑替尼耐藥；局部放療同時(shí)繼續(xù)克唑替尼治療可為具有寡轉(zhuǎn)移病灶的患者提供額外6個(gè)月的PFS。2015年Daniel等總結(jié)PROFILE 1005和1007的數(shù)據(jù)提示：克唑替尼應(yīng)用12周時(shí)全身和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的控制情況相似（56%-65%），但顱內(nèi)病灶的中位進(jìn)展時(shí)間明顯短于全身基線病灶的中位進(jìn)展時(shí)間， 指出在克唑替尼治療過程中先前存在或新發(fā)的顱內(nèi)病灶進(jìn)展是一種普遍現(xiàn)象， 不同于EGFR-TKI的治療特征， 這可能與ALK重排NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）的自然病程相關(guān)，但他強(qiáng)調(diào)這通常是獲得性（繼發(fā)）耐藥的表現(xiàn)[15]。同時(shí)基于回顧性分析：評效進(jìn)展的患者繼續(xù)克唑替尼治療比中止該藥治療有更好的生存獲益，他認(rèn)為孤立性腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展不是獲得性耐藥的常見表現(xiàn)，可采用繼續(xù)克唑替尼治療同時(shí)加用腦放療的策略以延長非進(jìn)展病灶全身控制的時(shí)間[14]。而新一代ALK/ROS TKI設(shè)計(jì)增加了CNS的穿透力和比克唑替尼更強(qiáng)的ALK TKI活性，用于初治和耐藥的ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移將更加令人期待。目前一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已證實(shí)二/三代ALK TKI在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的優(yōu)勢和在克唑替尼耐藥患者中的療效[16-19]。

本研究約27%（11/40）患者存在基線腦轉(zhuǎn)移，在克唑替尼治療進(jìn)展的患者中，有64.5%（20/31）出現(xiàn)腦部病灶進(jìn)展，支持克唑替尼治療中腦轉(zhuǎn)移的高發(fā)生率。對于這部分人群，我們大多采用繼續(xù)以克唑替尼或序貫二代、三代ALK抑制劑為主的全身治療+腦轉(zhuǎn)移灶局部放療，多數(shù)患者顱內(nèi)病灶控制，肺部病灶穩(wěn)定，生存繼續(xù)獲益，20例腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者中位OS尚未到達(dá)，目前已超過21.5個(gè)月，說明單純腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展不是停用克唑替尼或ALK-TKI指征，加用局部放療對繼續(xù)控制腫瘤意義重大。本組1例腦及腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展的原發(fā)耐藥患者和4例腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展后繼發(fā)耐藥者，在更換二代/三代ALK TKI后都有相應(yīng)的PFS、OS獲益和癥狀改善，支持新一代ALK-TKI有克服克唑替尼耐藥的優(yōu)勢。

克唑替尼最初作為MET抑制劑合成，是ALK/MET/ROS-1多靶點(diǎn)TKI，因此除了ALK重排，C-MET擴(kuò)增、突變和ROS-1重排融合也是克唑替尼的重要靶點(diǎn)。ROS-1是人類58個(gè)受體酪氨酸激酶之一，與ALK的演進(jìn)相關(guān)，在NSCLC中的發(fā)生率為1%-2%。馬薩諸塞州總醫(yī)院Bergethon等[20]2012年報(bào)道1,073例NSCLC腫瘤樣本中篩選出ROS-1重排NSCLC 18例（1.7%），東亞腺癌人群發(fā)生率1%，臨床特征與ALK重排NSCLC相似，克唑替尼治療有效率57%，8周疾病控制率79%；PROFILE 1001報(bào)道ROS-1重排NSCLC 50例，克唑替尼客觀有效率72%，中位PFS 19.2個(gè)月，1年生存率85%[21]，提示ROS-1重排是ALK-TKI的有效靶點(diǎn)。近來研究[22,23]發(fā)現(xiàn)，第三代ALK/ROS-1 TKI PF-06463922具有高于克唑替尼的ROS-1抑制活性和CNS穿透性，對克服克唑替尼耐藥有效。

本研究納入2例ROS-1陽性患者，其中1例ALK/ROS1同時(shí)陽性者克唑替尼療效SD，PFS為6個(gè)月，OS已達(dá)13個(gè)月；另1例ROS-1陽性患者，克唑替尼療效PR，PFS也為6個(gè)月，克唑替尼進(jìn)展后繼服克唑替尼+局部治療，5個(gè)月后出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移癥狀，開始應(yīng)用三代ALK-TKI PF-06463922后第3日神志轉(zhuǎn)清，癥狀好轉(zhuǎn)，病情進(jìn)展延遲，OS達(dá)14個(gè)月，支持PF-06463922可以克服ROS-1陽性NSCLC對克唑替尼的繼發(fā)耐藥。

關(guān)于克唑替尼的安全性：既往幾個(gè)大型國際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[3,5,13]表明，克唑替尼總的耐受良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級，因不良反應(yīng)退組的發(fā)生率較低。常見不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退）、視覺紊亂、轉(zhuǎn)氨酶升高、粒細(xì)胞減少以及水腫、疲乏等，其中最常見的3級/4級毒性為轉(zhuǎn)氨酶升高、粒細(xì)胞減少等。少見的不良反應(yīng)有：心動(dòng)過緩、Q-T間期延長、貧血等。罕見可能較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為致命性肝毒性（＜1%）、間質(zhì)性肺?。?.6%），治療中需監(jiān)測肝功能、肺毒性以指導(dǎo)減量或停藥。

本組研究的不良反應(yīng)與國際研究大致相似，發(fā)生率由高到底依次為消化道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、視覺異常、粒細(xì)胞減少、疲乏等，前4種不良反應(yīng)除視覺異常外均包含3級/4級毒性，3級/4級毒性發(fā)生率與國際報(bào)道接近（如3級/4級轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率7.5%，與PROFILE 1001和1005共計(jì)3級以上的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率7.4%[3]及亞裔患者約5%相似），患者因此減量和暫時(shí)停藥，經(jīng)對癥治療后均可恢復(fù)治療，沒有因此終止治療者，即使1例應(yīng)用二代ALK-TKI期間出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎這一嚴(yán)重毒性的病例，經(jīng)停藥20天和激素治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)治療，更換三代ALKTKI后無復(fù)發(fā)。本組1例聽覺異常既往研究未曾報(bào)道，因該患者存在CNS轉(zhuǎn)移病灶，不能肯定與藥物治療相關(guān)。本組的視覺紊亂發(fā)生率43%，特異表現(xiàn)為視物模糊、夜間視物閃光、拖尾、復(fù)視、視力下降，均可耐受，部分患者在開始服藥1個(gè)月-2個(gè)月內(nèi)感覺明顯，之后減輕。這與國際報(bào)道的情況類似。

綜上所述，本研究證實(shí)了克唑替尼作為ALK/ROS-1抑制劑在ALK重排和ROS-1陽性NSCLC中患者一線及多線治療的臨床療效，驗(yàn)證了該組患者臨床及病理特征、近遠(yuǎn)期療效及安全性數(shù)據(jù)與國際研究的結(jié)果相近?？诉蛱婺嵋?、二線治療效果更優(yōu)，腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展是克唑替尼治療后進(jìn)展的常見形式。孤立性腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者可采用繼續(xù)克唑替尼治療聯(lián)合腦局部放療的策略，克唑替尼耐藥患者可考慮接受二代/三代ALK抑制劑治療?？诉蛱婺峥傮w安全性良好，主要不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、粒細(xì)胞減少和特征性視覺效應(yīng)，治療中需監(jiān)測血象、肝、肺毒性以調(diào)整用藥。ALK/ROS-1 抑制劑是目前ALK、ROS-1陽性分子亞型肺癌的最佳治療選擇，是繼EGFR-TKI后肺癌分子靶向治療領(lǐng)域的又一個(gè)飛越性成就。