骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移存在診斷治療不足
——中國骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科診療現(xiàn)況調(diào)查

康曉征 黃真 石安輝 王潔 林冬梅 孫應(yīng)實 朱廣迎 牛曉輝 陳克能

骨肉瘤是青少年最常見的骨來源的惡性腫瘤，治療的好壞不僅影響社會勞動力及社會資源，而且導(dǎo)致許多家庭陷入痛苦。雖然近年骨肉瘤原發(fā)瘤的診斷治療取得了較大進(jìn)展，但肺轉(zhuǎn)移始終是影響遠(yuǎn)期療效難以改善的障礙。約有1/2以上患者在其病程的不同時期會發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其中10%-15%為同時性肺轉(zhuǎn)移[1,2]。

骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的診斷治療涉及骨科、胸外科、腫瘤內(nèi)科、放射治療科、影像學(xué)及病理學(xué)等多專業(yè)學(xué)科組成，但由于如下原因骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的多學(xué)科協(xié)作實踐并不理想：①骨肉瘤雖然是骨科最常見的惡性腫瘤，但就發(fā)病率而言仍屬罕見腫瘤，鮮有除骨科以外的專家重視，因此日常各學(xué)科接觸的病例均為散發(fā)病例；②骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診療的主要參與學(xué)科為胸外科及骨科，但該兩專業(yè)無論從醫(yī)師訓(xùn)練及日常聯(lián)系均相距甚遠(yuǎn)且無交叉，使得學(xué)科之間相互并不了解對方專業(yè)的進(jìn)展；③多學(xué)科缺少對腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其寡轉(zhuǎn)移知識更新普及，始終固守著一旦發(fā)生肺轉(zhuǎn)移即拒絕局部治療的陳舊觀念。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外一科是中國同行業(yè)中的頂級團(tuán)隊，團(tuán)隊掌握著最先進(jìn)的胸外科技術(shù)，并有多年形成胸部腫瘤多學(xué)科協(xié)作機制。而北京大學(xué)積水潭醫(yī)院骨腫瘤科則是全球最大的骨腫瘤專科之一，集中有世界上數(shù)量最多的骨腫瘤病例。從2005年以這兩專業(yè)為主組成骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊，迄今已治療超過250例骨腫瘤肺轉(zhuǎn)移患者。據(jù)我們所知是這一時段中國國內(nèi)甚至全球積累病例最多的團(tuán)隊。經(jīng)仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)，我們認(rèn)為中國骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的診療存在不足。為此，我們開展了一項針對我國骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診治大型醫(yī)療中心的問卷調(diào)查，旨在了解不同專業(yè)之間診療策略的現(xiàn)況。

1 材料和方法

1.1 問卷內(nèi)容與中心定義 本研究針對當(dāng)今骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診療策略問題制訂了一份調(diào)查問卷，內(nèi)容包涵骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診療相關(guān)問題11項：包括主導(dǎo)治療的專業(yè)學(xué)科，影像學(xué)評估的首選方法、隨診時間、準(zhǔn)確度，是否推薦肺外影像學(xué)評估，最佳治療模式，最佳局部控制療法與最佳治療時機，肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療適應(yīng)證以及判斷治療后生存獲益的標(biāo)準(zhǔn)，詳見具體見附錄。

通過在全國范圍向各地大型骨肉瘤診療中心的醫(yī)師發(fā)送問卷方式，其中大型骨肉瘤診療中心的定義因?qū)I(yè)不同而異：骨科年均病例數(shù)超過50例；胸外科年均例數(shù)超過30例。問卷調(diào)查方式采用半結(jié)構(gòu)式，即多數(shù)問題答案預(yù)先已經(jīng)確定，由調(diào)查對象自行逐一進(jìn)行勾選；部分選項不設(shè)定固定答案，由調(diào)查對象自由填寫。調(diào)查時間范圍從2015年9月至11月，計劃發(fā)出問卷共150份。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 問卷結(jié)果首先匿名化然后通過Epidata專業(yè)軟件v2.0.3.15 （EpiData Association, Denmark）錄入數(shù)據(jù)庫。所有研究項目均以分類變量形式表示，采用Logistic回歸分析確定醫(yī)師相關(guān)因素與診療模式之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。解釋變量以比值比（odds ratios, ORs），可信區(qū)間（confidence intervals, CIs）及P值表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有分析計算選用SAS version 9.4（SAS Institute Inc., Cary,NC, USA）完成。繪圖采用GraphPad Prism version 6.01（GraphPad Software Inc., CA, USA）完成。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共發(fā)放調(diào)查問卷150份，回收有效問卷105份，有效應(yīng)答率為70%。調(diào)查對象專業(yè)包括骨科（61例，58.1%），胸外科（26例，24.7%），放療科（8例，7.6%），腫瘤內(nèi)科（2例，1.9%），病理科（3例，2.9%）及其他（5例，4.8%）。調(diào)查對象從業(yè)單位以綜合性醫(yī)院居多（74.3%），而腫瘤?？漆t(yī)院其次（22.9%）。調(diào)查對象的中位工作年限為10年-20年，并且中位年均接診骨肉瘤病例數(shù)為11例-30例。指導(dǎo)臨床診療決策的最常用（39.1%）依據(jù)為國際臨床指南。調(diào)查對象的一般信息見表1。

2.2 治療模式 關(guān)于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診療中主導(dǎo)決策的專業(yè)，骨腫瘤科居首位（41%），以后依次為胸外科（26%），腫瘤內(nèi)科（20%），不確定（8%）及放療科（5%），并且在骨科專業(yè)亞組中共識的比例更高（圖1A）。調(diào)查對象（64%）選擇肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)作為最佳局部控制方法，并且一旦發(fā)現(xiàn)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移推薦患者行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。骨科及胸外科較之其他專業(yè)更加積極，選擇比例分別超過90%及60%（圖1B）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，控制其他混淆因素情況下，調(diào)查對象從事的醫(yī)學(xué)專業(yè)與是否積極推薦肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)存在關(guān)聯(lián)（表2）。同骨科專業(yè)相比，除胸外科以外的其他專業(yè)調(diào)查對象更傾向于保守治療（OR其他專業(yè)=0.02，95%CI: 0.00-0.22，P=0.001）。關(guān)于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的時機與適應(yīng)證，不同專業(yè)之間的選擇變異度較明顯（圖1C）。超過52%的調(diào)查對象認(rèn)為適宜手術(shù)的病例肺轉(zhuǎn)移瘤病灶數(shù)目不應(yīng)超過5枚，而胸外科專業(yè)醫(yī)師則更多選擇由本專業(yè)醫(yī)師決定手術(shù)切除病灶數(shù)上限（OR胸外科=20.93，95%CI: 2.05-213.64，P=0.001），詳見表2。最佳治療模式選擇的變異度同樣較大（圖1D）。

表 1 調(diào)查對象一般資料Tab 1 Demographics

2.3 診斷方法 本調(diào)查問卷內(nèi)容涉及關(guān)于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移瘤診斷方法選擇，約83%的調(diào)查對象首選胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）作為骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的評估方法，但是選擇何種層厚掃描則在不同專業(yè)之間變異度較大（圖2）。骨科醫(yī)生較之其他專業(yè)醫(yī)生選擇5 mm層厚CT掃描的比例較高?？傮w上超過70%受訪者認(rèn)為骨肉瘤原發(fā)灶切除術(shù)后3個月即應(yīng)行胸部CT評估；多數(shù)醫(yī)師（約68%）評價CT診斷準(zhǔn)確性超過90%；約92%選擇發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移同時需要評估肺外轉(zhuǎn)移灶。

2.4 治療價值 關(guān)于如何評價骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的治療價值，約46%的調(diào)查對象認(rèn)為療后生存期超過6個月即為獲益。圖3顯示按照不同醫(yī)院類型，醫(yī)學(xué)專業(yè)，工作年限及年均診治例數(shù)進(jìn)行分層分析的結(jié)果。

表 2 臨床實踐模式相關(guān)因素Tab 2 Factors associated with clinical management patterns

圖 1 不同專業(yè)關(guān)于治療相關(guān)問題的調(diào)查結(jié)果。A：多學(xué)科協(xié)作中的主導(dǎo)專業(yè)；B：推薦支持肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)；C：肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的最佳時機；D：最佳治療模式。直方圖中各個數(shù)字代表人數(shù)。Fig 1 Variability in the reported (A) the leading role in multidisciplinary team, (B) the advocacy of pulmonary metastasectomy, (C) the optimal timing pulmonary metastasectomy, and (D) the best therapeutic modality according to medical discipline. Values within bars represent number of responders.

圖 2 不同專業(yè)對于最佳影像學(xué)評估方法的調(diào)查結(jié)果。直方圖中各個數(shù)字代表人數(shù)。Fig 2 Favored imaging evaluation according to medical discipline.Values within bars represent number of responders. CT: computed tomography; PET: positron emission tomography; CR: computed radiography; MRI: magnetic resource imaging.

3 討論

關(guān)于肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療策略的問卷調(diào)查早在2008年即在歐洲胸外科學(xué)會開展[3]，隨后成立了專項研究進(jìn)一步探索[4]。然而該調(diào)查對象均為胸外科專業(yè)，涉及病種繁多，并且臨床經(jīng)驗并非來源于亞裔人群。據(jù)我們所知，此次調(diào)查在中國骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移相關(guān)專業(yè)中尚屬首次。本研究結(jié)果反映了當(dāng)前不同專業(yè)醫(yī)學(xué)工作者對于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診療策略的差異性，同時也引起大家研究這種少見疾病肺轉(zhuǎn)移瘤的興趣。

本調(diào)查結(jié)果表明中國骨肉瘤診療需要多學(xué)科協(xié)作的共識亟待推出。根據(jù)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會骨肉瘤臨床指南，所有相關(guān)診斷治療問題均應(yīng)由多學(xué)科專家團(tuán)隊完成[5]。有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移最著名的“種子與土壤”理論出現(xiàn)1889年由Paget提出[6]。骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移是這一理論的典型例子，即約90%骨肉瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生在肺。轉(zhuǎn)移理論發(fā)展至今已出現(xiàn)了“廣泛轉(zhuǎn)移”與“寡轉(zhuǎn)移”的概念，而骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移又是“寡轉(zhuǎn)移”的典型例子。理解這兩個理論有助于多學(xué)科醫(yī)生對肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療總則的認(rèn)識，即只要技術(shù)可能且治療后仍有足夠肺功能維持生命，就要設(shè)法達(dá)到完全消融腫瘤，根治治療包括手術(shù)與放療。將原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌“寡轉(zhuǎn)移”診療策略[7]移植到骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診療領(lǐng)域中指導(dǎo)實踐，這是可行且必需的。顯然調(diào)查結(jié)果表明多學(xué)科尤其是除骨科與胸外科以外其他專業(yè)醫(yī)生的治療態(tài)度不夠積極，存在治療不足的可能。

圖 3 根據(jù)不同醫(yī)院類型（A）、醫(yī)學(xué)專業(yè)（B）、工作年限（C）及年均病例數(shù)（D），關(guān)于術(shù)后生存獲益定義的調(diào)查結(jié)果。直方圖中各個數(shù)字代表人數(shù)。Fig 3 Variability in the reported survival benefits according to (A) hospital, (B) medical discipline, (C) working duration and (D) volume. Values within bars represent number of responders. DFS: disease free survival.

骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的術(shù)前評估依靠診斷影像學(xué)。本調(diào)查結(jié)果表明多數(shù)依賴胸部CT（5 mm或1 mm層厚），并且始終是標(biāo)準(zhǔn)診斷模式。由于既往研究結(jié)果表明傳統(tǒng)CT（5 mm層厚）掃描對于肺轉(zhuǎn)移瘤漏診率達(dá)25%[8]，因此肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)前影像學(xué)評估應(yīng)逐漸過渡到薄層CT重建（1 mm-2 mm），這樣才能避免開胸術(shù)中肺觸診操作。盡管全身正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）/CT（僅10.5%選擇術(shù)前需要應(yīng)用）在術(shù)前評估中有助于發(fā)現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移灶，但是其臨床應(yīng)用的價值仍存在爭議，主要原因在于肺內(nèi)小結(jié)節(jié)（直徑小于1 cm）的診斷敏感度較差，以及醫(yī)療費用較高。由于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移幾乎只出現(xiàn)在肺部，因而PET/CT診斷價值有限。

我們調(diào)查發(fā)現(xiàn)超過70%的調(diào)查對象選擇原發(fā)灶切除術(shù)后3個月開始行影像學(xué)隨訪。關(guān)于影像學(xué)隨診時間間隔尚無明確規(guī)定，僅臨床指南推薦最初2年每2-3個月復(fù)查一次；第3-4年每2-4個月復(fù)查一次；第5-10年每6個月復(fù)查一次[5]。

本地調(diào)查結(jié)果中變異性最大的兩項問題為最佳治療模式及如何定義生存獲益，而這些有待于進(jìn)一步完善臨床指南加以規(guī)范。迄今最大宗多中心數(shù)據(jù)經(jīng)驗來自于國際肺轉(zhuǎn)移瘤登記組織（International Registry of Lung Metastases）[9]，其四項預(yù)后影響因素：根治性切除可能，無病間期時間，肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及原發(fā)灶病理類型，已被廣泛接受并視為經(jīng)典手術(shù)適應(yīng)證。骨科醫(yī)師對于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的態(tài)度最為積極，其次是胸外科，而其他專業(yè)醫(yī)師則相對保守。對于單側(cè)肺轉(zhuǎn)移患者首先推薦直接根治性手術(shù)切除，并且既往經(jīng)驗表明即便多次手術(shù)切除，超過1/3患者術(shù)后可生存5年以上，因此只要肺轉(zhuǎn)移瘤是可切除的則仍推薦多次重復(fù)切除[10]。二線化療對骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的臨床價值有限，并且尚無公認(rèn)的化療方案[5]。放射治療對于肺轉(zhuǎn)移瘤的意義尚不明確。轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者預(yù)后是決定是否選擇積極治療模式的重要因素。原則上應(yīng)平衡生存獲益與治療毒副反應(yīng)或負(fù)擔(dān)之間的關(guān)系[11]。

本研究仍存在以下不足：①本研究潛在的無應(yīng)答偏倚不可忽略，調(diào)查對象同拒絕參與者之間往往存在較大差異；②問卷內(nèi)容并不能涵蓋真實世界中所有的診療模式，許多調(diào)查對象在開放性問題項目中給予了更加詳細(xì)深入的回答，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過問題固定選項范疇；③自填式問卷調(diào)查依靠調(diào)查對象是否準(zhǔn)確地回答問題，因此需考慮到因為有意識或無意識地順應(yīng)問題提供的答案，調(diào)查結(jié)果可能存在偏倚；④作為多學(xué)科協(xié)作實踐的重要成員，參與本次問卷調(diào)查的腫瘤內(nèi)科、放療科、影像科及病理科醫(yī)師數(shù)量較少，因而對于上述專業(yè)診療策略現(xiàn)況可能被低估。

總而言之，本次問卷調(diào)查提供了我國骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診療模式的現(xiàn)況信息，反映出缺乏統(tǒng)一規(guī)范診療常規(guī)的不足。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)形成的臨床指南逐年增加。對于使患者生存獲益的核心診療策略的臨床需要日益突顯。以研究數(shù)據(jù)為導(dǎo)向可能有助于形成骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移診療常規(guī)，然而需要前瞻性多中心隨機對照臨床研究進(jìn)行驗證。本研究結(jié)果為今后進(jìn)一步探索及制定國際臨床指南提供了基線數(shù)據(jù)。