術(shù)中聯(lián)合淋巴結(jié)清掃對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后影響的薈萃分析

龐書杰，施洋，楊寧，葉慶旺，楊廣順(東方肝膽外科醫(yī)院肝外五科，上海200438)

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術(shù)中聯(lián)合淋巴結(jié)清掃對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后影響的薈萃分析

龐書杰，施洋，楊寧，葉慶旺，楊廣順
(東方肝膽外科醫(yī)院肝外五科，上海200438)

[摘 要]目的 評價術(shù)中聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)能否提高肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后。方法 計算機檢索2005年1 月1日至2015年3月31日期間PubMed、EmBase、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫收錄的比較肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌根治術(shù)中是否聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)對預(yù)后影響的文獻，文獻納入由兩名研究者獨立篩選，經(jīng)過質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取后，采用RevMan5.3進行Meta分析。結(jié)果 共納入5篇隊列研究，納入病例總數(shù)522例，其中行淋巴結(jié)清掃術(shù)[LND(+)]272例，未行淋巴結(jié)清掃術(shù)[LND(-)]250例。Meta分析顯示術(shù)后3年總生存(RR=0.91，95%CI:0.74～1.13，P=0.41)，術(shù)后5年總生存率(RR=0.84，95%CI:0.63～1.11，P=0.22)，術(shù)后3年無瘤生存率(RR=0.89，95%CI:0.65～1.21，P=0.47)。結(jié)論 術(shù)中常規(guī)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后無明顯影響。

[關(guān)鍵詞]肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；淋巴結(jié)清掃術(shù)；預(yù)后；Meta分析

The impact of lymphadenectomy on the prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma:a Meta –analysis

PANG Shu-Jie, SHI Yang, YANG Ning, YE Qing-wang, YANG Guang-shun.Department V of Hepatic Surgery, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Shanghai 200438, China

Abstract ObjectiveTo evaluate whether lymphadenectomy can improve the postoperative prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) or not.MethodsPubMed, EmBase, Web of Science, CNKI, VIP, Wanfang Database were retrieved to collect researches published between 1stJan.2005 to 31stMar.2015.The inclusion and evaluation of those researches were conducted by two researchers independently, and then the data were extracted and analyzed by using RevMan 5.3 version.ResultsA total of 5 cohort studies which involved 522 patients with ICC were included in this study.There was no signi■cant difference between LND(+) and LND(-) group in terms of the 3-year overall survival rate (RR=0.84, 95%CI:0.74～1.13, P=0.41), the 5-year overall survival rate (RR=0.84, 95%CI:0.63～1.11, P=0.22) and the 3-year disease free survival rate (RR=0.89, 95%CI:0.65～1.21, P=0.47).ConclusionRoutine lymphadenectomy can not improve the prognosis of patiens with ICC after curative hepatectomy.

Key words intrahepatic cholangiocarcinoma； lymphadenectomy； prognosis； Meta -analysis

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)發(fā)生于二級膽管以上的肝內(nèi)末梢膽管，為肝細(xì)胞癌之后的第二大常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的10%～15%[1-3]。由于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期缺乏特異性的臨床癥狀，多數(shù)患者確診時已為腫瘤進展期。另外，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌惡性程度高，進展較快，早期就易伴發(fā)肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，根治性手術(shù)治療是目前延長患者生存期的有效治療策略之一[1]。但是，ICC根治手術(shù)是否需要常規(guī)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)仍存在爭議。本研究通過薈萃分析來評價術(shù)中聯(lián)合淋巴結(jié)清掃能否改善肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)預(yù)后，為臨床上ICC的手術(shù)方案選擇提供循證依據(jù)。

1　資料和方法

1.1文獻檢索方法

通過計算機檢索PubMed、EmBase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻，并人工檢索部分文獻的參考文獻及相關(guān)會議中的未發(fā)表文獻，檢索時間限制為2005年1月1日至2015年3月31日。檢索策略:按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)手工手冊制定檢索策略。中文檢索詞為:“肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌”、“淋巴結(jié)清掃術(shù)”；英文檢索詞為:“intrahepatic cholangiocarcinoma”、“l(fā)ymphadenectomy”或“l(fā)ympha node excision”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻納入標(biāo)準(zhǔn):(1)公開發(fā)表于2005年1月1日到2015年3月31日；(2)隊列研究或隨機對照試驗；(3)文獻納入病例需確診為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；(4)明確分為行淋巴結(jié)清掃術(shù)[LND(+)]與未行淋巴結(jié)清掃術(shù)[LND(-)]兩組；(5)納入文獻需明確報告預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，LND(+)與LND(-)組的術(shù)后3、5年總體生存率(OS)及術(shù)后3年無瘤生存率(DFS)。

1.3文獻篩選及資料提取

采用PRISMA標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選[4]。由兩名研究者獨立閱讀文獻，整個篩選過程采用盲法。先獨立閱讀所獲文獻的題目及摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，再閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻全文，以確定該文獻是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對篩選過程中有分歧而難以確定是否納入的文獻通過討論或由第三名研究者決定其是否納入。兩名研究人員獨立地對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗進行資料提取，填寫資料提取表格，并交叉核對提取的資料，缺乏的資料通過與臨床試驗的通訊作者聯(lián)系予以補充。

1.4文獻質(zhì)量評估

在完成文獻的篩選和納入后，由兩名評論員雙盲地對納入的文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。若對同一篇文獻有分歧，需協(xié)商解決或由第三名研究者決定評分結(jié)果。Newcastle-Ottawa Scale(NOS)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)包括[5]:(1)LND(+)與LND(-)組詳細(xì)定義了淋巴清掃的術(shù)式、范圍，代表性好；(2)病例分組依據(jù)來自固定檔案記錄(如手術(shù)記錄等)；(3)LND(+)與LND(-)組基線資料及其他混雜因素可比；(4)隨訪時間足夠長，至少50%的病例術(shù)后隨訪時間超過5年；(5)隨訪完整，失訪對象少不至于引入偏移；(6)結(jié)局指標(biāo)盲法獨立評價或來自檔案記錄。每個條目1分，達(dá)到條目標(biāo)準(zhǔn)記1分，未達(dá)到記0分。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。顯著性水平設(shè)定為P＜0.05。用I2評估異質(zhì)性大小，I2小于25%提示有輕度異質(zhì)性，I2在25%～50%之間提示中度異質(zhì)性，大于50%提示明顯異質(zhì)性。若存在明顯異質(zhì)性則進行亞組分析或者敏感性分析。異質(zhì)性檢驗P＞0.05時表示各研究間無明顯異質(zhì)性，此時分析采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)，否則采用隨機效應(yīng)模型(random effects model)。計算相對危險度(relative risk，RR)為合并統(tǒng)計量，統(tǒng)計結(jié)果用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

2　結(jié)果

2.1文獻篩選流程及納入文獻特點

嚴(yán)格按照PRISMA標(biāo)準(zhǔn)進行文獻的篩選，共納入5篇隊列研究文獻，其中前瞻性3篇，回顧性2篇[6-10]。納入病例總數(shù)522例，其中LND(+)組272例，LND(-)組250例，其中Choi等[9]2009與Wu等[6]2015兩研究把淋巴取樣檢查單列為一組，本文中將淋巴取樣組也歸入LND(-)進行分析。文獻的篩選流程圖和一般情況如圖1和表1所示。

2.2納入文獻的質(zhì)量評價

納入的五篇隊列研究按照NOS質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行評分，結(jié)果如表2所示。

2.3LND(+)與LND(-)預(yù)后各項指標(biāo)的薈萃分析結(jié)果

圖1　文獻篩選納入流程圖

表1　納入研究的一般情況

表2　納入文獻的質(zhì)量評價

2.3.1 術(shù)后3、5年總體生存利率(OS)的Meta分析結(jié)果:納入的5篇研究中有4篇報告了LND(+)與LND (-)術(shù)后3、5年總生存率結(jié)果[6-9]，其中行LND(+)213例，LND(-)254例。采用RevMan 5.3軟件進行異質(zhì)性分析，各研究間異質(zhì)性較小(I2=0，P=0.63； I2=33%，P=0.21)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，3、5年總體生存率分別為:RR=0.89，95%CI:0.72～1.10，P=0.29；RR=0.84，95%CI:0.63～1.11；P=0.22。結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異，LND(+)與LND(-)組術(shù)后3、5年總體生存率比較的森林圖、漏斗圖見圖2～5。

圖2　LND(+)與LND(-)組術(shù)后3年總體生存率比較的森林圖

圖3　LND(+)與LND(-)組術(shù)后3年總體生存率比較的漏斗圖

2.3.2 術(shù)后3年無瘤生存率的Meta分析結(jié)果:納入的5篇研究中有3篇報告了LND(+)與LND(-)術(shù)后3年無瘤生存率的結(jié)果[7-8，10]，其中行LND(+)195例，LND(-)178例，采用RevMan 5.3軟件進行異質(zhì)性分析，各研究間異質(zhì)性較小(I2=0，P=0.54)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，3年無瘤生存率為:RR=0.89，95%CI:0.65～1.21，P=0.47，術(shù)后3年無瘤生存率比較的森林圖、漏斗圖如6～7所示。

3　討論

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是一種預(yù)后較差的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，雖然手術(shù)切除治療被認(rèn)為是ICC根治性治療的主要手段，但是臨床上，在如下方面仍存在較多爭議:手術(shù)術(shù)式如何選擇，是否需要擴大肝切除或者聯(lián)合肝門部巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后是否必要行TACE或放療等[1]。

圖4　LND(+)與LND(-)組術(shù)后5年總體生存率比較森林圖

圖5　LND(+)與LND(-)組術(shù)后5年總生存率比較的漏斗圖

圖6　LND(+)與LND(-)組術(shù)后3年無瘤生存率比較的森林圖

圖7　LND(+)與LND(-)組術(shù)后3年無瘤生存率比較的漏斗圖

多項研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素之一，淋巴結(jié)陽性與淋巴結(jié)陰性組無論是5年總生存率或5年無瘤生存率均有明顯的臨床差異，部分研究報告淋巴結(jié)陽性組術(shù)后5年總生存率尚不足10%[8，11-14]。Nathan等的研究發(fā)現(xiàn)在ICC的患者術(shù)后病理檢查有高達(dá)30%合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此預(yù)防性的肝門部淋巴結(jié)清掃術(shù)可延長部分患者術(shù)后生存期[15]。但是，也有部分學(xué)者認(rèn)為ICC常規(guī)行肝門部淋巴結(jié)清掃術(shù)是不必要的，多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)陰性的ICC患者行淋巴結(jié)清掃與否術(shù)后無明顯預(yù)后差異[6-7，16]。另外，盲目的進行肝門部淋巴結(jié)清掃，會增加術(shù)后淋巴瘺及胃腸功能恢復(fù)緩慢的風(fēng)險。

本研究按照嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入5篇ICC手術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃對預(yù)后影響的隊列研究，通過Meta分析，發(fā)現(xiàn)ICC患者LND(+)與LND(-)組間3、5年總生存率與3年無瘤生存率均無明顯差異。遺憾的是，尚有部分文獻因只報告了LND(+)與LND(-)中位生存時間差異，未報告兩組術(shù)后生存率的差異而被排除于此薈萃分析，而且，部分研究發(fā)現(xiàn)LND(+)比LND(-)中位生存時間長，并具有統(tǒng)計學(xué)差異[11，17]。另外，本研究中納入的研究多為單中心隊列研究，且研究數(shù)量少，LND(+)與LND(-)組術(shù)后5年總生存率比較的漏斗圖可見文獻存在發(fā)表偏移，結(jié)論尚需要多中心的隨機對照試驗進一步證實。

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(本文編輯:張和，魯翠濤)

·論著 臨床研究·

[通訊作者簡介]楊廣順，主任醫(yī)師，博士，E-mail:gs_yangoo@yahoo,com。

作者簡介][第一龐書杰(1989-)，男，河南南陽人，在讀碩士。

[基金項目]十二五艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項(2012ZX10002-017)。

[收稿日期]2015-05-08

[中圖分類號]R657.3

[文獻標(biāo)識碼]A

DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.01.005