結(jié)直腸進(jìn)展腺瘤發(fā)生率的Meta分析

胡瓊++江玉++劉永軍

摘要：[目的]系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同風(fēng)險(xiǎn)人群通過(guò)結(jié)腸鏡篩查后五年內(nèi)進(jìn)展腺瘤的總發(fā)生率。[方法]通過(guò)文獻(xiàn)檢索國(guó)內(nèi)外1998～2015年發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，以Review Manager 5.0.25進(jìn)行Meta分析。[結(jié)果]共檢索文獻(xiàn)1759篇，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇進(jìn)行分析。結(jié)果表明低風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)展腺瘤的發(fā)生率稍高于無(wú)腺瘤人群而遠(yuǎn)低于高風(fēng)險(xiǎn)人群。建議延長(zhǎng)低風(fēng)險(xiǎn)人群復(fù)查監(jiān)測(cè)期至五年以上，降低不良反應(yīng)率的同時(shí)合理配置資源。

關(guān)鍵詞：結(jié)腸鏡；腺瘤；風(fēng)險(xiǎn)人群；Meta分析

中圖分類號(hào)：F24

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.25.045

結(jié)直腸癌是全球第三大高發(fā)癌癥。由于結(jié)直腸病變從息肉階段發(fā)展至惡性腫瘤階段大約會(huì)經(jīng)過(guò)10年，美國(guó)、歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家通過(guò)結(jié)直腸癌篩查有效的降低了結(jié)直腸癌的發(fā)病率與死亡率1。目前結(jié)直腸篩查的金標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)腸鏡檢查，通過(guò)對(duì)整個(gè)結(jié)腸和直腸進(jìn)行可視化的診斷，可以篩查出腺瘤與息肉并將其移除，顯著的降低了人群的癌變風(fēng)險(xiǎn)。

在結(jié)直腸病變期間，腺瘤往往呈多發(fā)趨勢(shì)，一旦形成基礎(chǔ)腺瘤即使切除也有較高的復(fù)發(fā)概率，因此需要進(jìn)行復(fù)查。歐洲以及美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家在其頒布的結(jié)直腸癌篩查指南中，對(duì)相關(guān)的腺瘤切除術(shù)后監(jiān)測(cè)期進(jìn)行了“風(fēng)險(xiǎn)分層”。然而很少有研究去校驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)的有效性。而現(xiàn)實(shí)中，各類風(fēng)險(xiǎn)人群的監(jiān)測(cè)期也不盡相同，過(guò)于頻繁的篩查一方面提高了不良反應(yīng)的發(fā)生率，另一方面是對(duì)資源的浪費(fèi)。而過(guò)度延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)期又會(huì)增大進(jìn)展腺瘤復(fù)發(fā)與惡化的概率。因此合理的確定監(jiān)測(cè)期至關(guān)重要。

結(jié)直腸癌篩查與監(jiān)測(cè)期的確定目前缺乏隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，多數(shù)研究數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)與各地區(qū)篩查項(xiàng)目，普遍存在方法學(xué)缺陷，樣本量小、研究可靠性不高問(wèn)題。本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外已有臨床研究進(jìn)行薈萃分析，比較初始無(wú)腺瘤人群、低風(fēng)險(xiǎn)人群和高風(fēng)險(xiǎn)人群五年內(nèi)高危腺瘤的發(fā)病率以確定不同監(jiān)測(cè)期，從而為臨床結(jié)腸鏡復(fù)查篩查提供依據(jù)。

1材料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2要求，以“結(jié)腸鏡”結(jié)合“復(fù)發(fā)”、“腺瘤”或“Colonoscopy”結(jié)合“Surveillance”為主題詞，中文檢索中國(guó)全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)醫(yī)藥鏡像系統(tǒng)，外文檢索Google學(xué)術(shù)搜索、Pubmed、Elsevier，檢索時(shí)間范圍從1998～2015。以紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NewcastleOttawa Scale ，NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表結(jié)合Cochrane簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)納入的研究質(zhì)量。以Review Manager 5.0.25進(jìn)行Meta分析。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究：平均觀察期超過(guò)2.5年，最短觀察時(shí)間不低于1年。

（2）研究對(duì)象：滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①每次結(jié)腸鏡檢查均為完整結(jié)腸鏡檢查；②能夠獲得完整的隨訪結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腺瘤的大小、數(shù)量特征。另外，具有家族性腺瘤性息肉病、炎癥性腸病及大腸癌病史的患者排除。

（3）干預(yù)措施：結(jié)腸鏡檢查，在整個(gè)期間，研究對(duì)象至少接受兩次以上的結(jié)腸鏡檢查。

（4）產(chǎn)出指標(biāo)：監(jiān)測(cè)期內(nèi)進(jìn)展腺瘤的發(fā)生率。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）排除綜述性文章。

（2）重復(fù)發(fā)表的研究?jī)H保留最近的年份。

（3）無(wú)所需產(chǎn)出指標(biāo)。

（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

（5）無(wú)法獲全文的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的指南結(jié)合本研究目的和質(zhì)量評(píng)價(jià)要求使用Microsoft Excel 2016制作數(shù)據(jù)提取表格。提取數(shù)據(jù)包括：

（1）文獻(xiàn)情況：作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型以及是否多中心。

（2）方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)：NOS量表。

（3）研究對(duì)象：納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、年齡和性別等。

（4）干預(yù)措施：篩查方式、篩查時(shí)間、監(jiān)測(cè)期時(shí)間、

（5）研究結(jié)果：進(jìn)展腺瘤的發(fā)生率。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)NOS量表星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分為9顆星（9分）。它通過(guò)三大塊共18個(gè)條目對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行判定，對(duì)于隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也有所差異。

1.5統(tǒng)計(jì)方法

使用Review Manager 5.0.25 （Revman） 進(jìn)行Meta分析，如果計(jì)數(shù)資料中數(shù)據(jù)缺失則RevMan自動(dòng)調(diào)整為0。

1.5.1效應(yīng)量和置信度

是否發(fā)現(xiàn)進(jìn)展腺瘤為二分類變量，因此使用風(fēng)險(xiǎn)比（RR值）作為效應(yīng)量合并分析。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)的顯著性水平ɑ為0.05，異質(zhì)性檢驗(yàn)水平為0.1，總體估計(jì)值以點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（95%CI）表示。

1.5.2異質(zhì)性分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)和I 2統(tǒng)計(jì)量判斷是否有異質(zhì)性，具體如表1所示。

1.5.3模型選擇

有研究認(rèn)為，通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)的顯著性來(lái)選擇固定效用模型或隨機(jī)效應(yīng)模型的做法是錯(cuò)誤的。只有所有變量對(duì)于各項(xiàng)研究的影響是一致的，并且得出效應(yīng)值只能應(yīng)用于所納入研究的受試者同一總體人群時(shí)，才能使用固定效應(yīng)模型。然而一般的Meta分析中，所納入的文獻(xiàn)都來(lái)源于不同的研究者，受試人群與干預(yù)措施等都有較大差異，會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生顯著的影響而不會(huì)有同樣的效應(yīng)，因而隨機(jī)效應(yīng)模型更加合適。即使在異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果不顯著的情況下，也應(yīng)當(dāng)考慮研究間的變異。因此本研究選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

1.5.4敏感性分析

剔除質(zhì)量評(píng)估等級(jí)低于5分的研究。

1.5.5發(fā)表偏倚

以Revman軟件自動(dòng)生成漏斗圖來(lái)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。當(dāng)漏斗圖呈現(xiàn)倒置的對(duì)稱漏斗形時(shí)，認(rèn)為沒(méi)有發(fā)表偏倚；而出現(xiàn)非對(duì)稱情況時(shí)，提示可能存在發(fā)表偏倚，但也可能是因?yàn)檠芯苛啃〉纫蛩匾稹?/p>

2結(jié)果

2.1研究描述

2.1.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照前述檢索策略實(shí)施文獻(xiàn)檢索，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1759篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)19篇，最終納入11篇。具體如圖1所示。

2.1.2各項(xiàng)研究的基本特征

納入的11篇研究的基本特征如下：

（1）年份和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：如表3所示，所納入的11項(xiàng)研究發(fā)表于2004年～2014年，5項(xiàng)為前瞻性隊(duì)列研究，6項(xiàng)為回顧性病例對(duì)照研究。

（2）觀察對(duì)象：如表4所示，9項(xiàng)研究的觀察對(duì)象為無(wú)腺瘤人群、低風(fēng)險(xiǎn)人群與高風(fēng)險(xiǎn)人群。2項(xiàng)研究的觀察對(duì)象僅包括風(fēng)險(xiǎn)增高人群與高危人群。

（3）干預(yù)措施：全結(jié)腸鏡檢查。

（4）產(chǎn)出指標(biāo)：進(jìn)展腺瘤的5年的總發(fā)生率。在計(jì)算方法方面，除Pinsky研究采用率指標(biāo)，其余研究均采用二分類指標(biāo)。

2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)所納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，如表4所示。除此之外，統(tǒng)計(jì)了基線可比的情況，所有研究均報(bào)道了基線各指標(biāo)包括：年齡、性別比、各組的平均隨訪時(shí)間、對(duì)各個(gè)腺瘤狀態(tài)的定義等，各研究具有良好的基線可比性。

2.3不同風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)展期腺瘤發(fā)生率的評(píng)價(jià)

2.3.1無(wú)腺瘤人群，低風(fēng)險(xiǎn)人群，高風(fēng)人群進(jìn)展腺瘤發(fā)生率的比較

結(jié)果顯示，低風(fēng)險(xiǎn)人群與無(wú)腺瘤人群RR=1.90，95%CI[1.43，2.52]，（P<0.00001）<0.05，高風(fēng)險(xiǎn)人群與無(wú)腺瘤人群RR=5.49，95%CI[3.64，8.29]，（P<000001）<0.05，高風(fēng)險(xiǎn)人群與低風(fēng)險(xiǎn)人群RR=480，95%CI[3.23，7.11]，（P<0.00001）<0.05，三組相互間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外由RR>1，且森林圖中棱形完全落在垂直線右側(cè)可知，高風(fēng)險(xiǎn)人群的進(jìn)展腺瘤的發(fā)生率要遠(yuǎn)高于低風(fēng)險(xiǎn)人群，而低風(fēng)險(xiǎn)人群的進(jìn)展腺瘤發(fā)生率則稍高于無(wú)腺瘤人群。

2.3.2發(fā)表性偏倚

結(jié)果顯示，低風(fēng)險(xiǎn)人群與無(wú)腺瘤人群的漏斗圖非常的對(duì)稱，代表各項(xiàng)研究的點(diǎn)緊密相連分布對(duì)稱，說(shuō)明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。而圖6、圖7各項(xiàng)研究的點(diǎn)分布稍有不均，漏斗圖也并不對(duì)稱，表明試驗(yàn)可能存在發(fā)表偏倚，即存在部分研究可能未能納入分析，此外的一個(gè)重要原因是納入了質(zhì)量較低或小樣本試驗(yàn)。

2.3.3敏感性分析

我們將采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分6分以下的文獻(xiàn)剔除，即剔除Pinsky 2009（4分）與Kawamura（5分）；最后剩余7篇文獻(xiàn)，對(duì)三組不同風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)展腺瘤進(jìn)行比較，高風(fēng)險(xiǎn)組與無(wú)腺瘤組、高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)組異質(zhì)性均小于35%，RR值分別為6.93與6.53，與之前結(jié)論一致。

3討論

由于所納入的各個(gè)研究之間觀察對(duì)象多樣性顯著。據(jù)已有的研究表明，性別、年齡與發(fā)生部位等不同對(duì)腺瘤的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率有著很顯著的影響，男性高于女性，高齡高于低齡，右半結(jié)腸高于左半結(jié)腸。再者，研究地點(diǎn)不同，每個(gè)醫(yī)院所使用的結(jié)腸鏡以及其他輔助設(shè)備的情況，醫(yī)務(wù)工作者的水平都有所差異，在腺瘤的檢測(cè)敏感性與切除的完全性上都存在一些不同而造成一些異質(zhì)性。

4結(jié)論

本研究明確了低風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)展腺瘤的發(fā)生率稍高于無(wú)腺瘤人群而遠(yuǎn)低于高風(fēng)險(xiǎn)人群，低風(fēng)險(xiǎn)人群在五年內(nèi)與無(wú)腺瘤人群進(jìn)展腺瘤的發(fā)生率差異不大。針對(duì)目前低風(fēng)險(xiǎn)人群與高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)期相同，對(duì)結(jié)腸鏡的頻繁使用情況，我們建議結(jié)腸鏡復(fù)查的監(jiān)測(cè)期應(yīng)該至少延長(zhǎng)為五年以上，從而減少結(jié)腸鏡的過(guò)度使用。另外，我們建議加強(qiáng)對(duì)結(jié)腸鏡復(fù)查監(jiān)測(cè)期、胃鏡等篩查手段監(jiān)測(cè)期與復(fù)查時(shí)間的基礎(chǔ)性研究，在降低發(fā)病率的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生、合理配置資源。

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