復(fù)發(fā)性胃腸間質(zhì)瘤多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移一例外科治療

吳榮壽，鄔林泉，邵江華，張?bào)@玲(.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽外科，江西南昌330006；.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，江西南昌330006)

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復(fù)發(fā)性胃腸間質(zhì)瘤多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移一例外科治療

吳榮壽1，鄔林泉1，邵江華1，張?bào)@玲2
(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽外科，江西南昌330006；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，江西南昌330006)

[關(guān)鍵詞]胃腸間質(zhì)瘤；外科治療；肝臟轉(zhuǎn)移；復(fù)發(fā)性；靶向藥物

胃腸間質(zhì)瘤肝臟轉(zhuǎn)移的治療目前仍采取手術(shù)切除腫瘤為主，靶向藥物治療為輔的綜合性治療措施，但間質(zhì)瘤再次多發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移是否需要手術(shù)治療、及手術(shù)時(shí)機(jī)、范圍和方式的選擇，國內(nèi)外仍存在爭議。我院最近診治了1例小腸間質(zhì)瘤再次多發(fā)性肝臟轉(zhuǎn)移的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

病例

患者，男，52歲，2005年因“反復(fù)便血7天”行膠囊內(nèi)鏡檢查，診斷為小腸腫瘤，遂在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行小腸部分切除術(shù)，病理診斷為小腸間質(zhì)瘤，術(shù)后未行其他治療。

2013年3月患者因右上腹部疼痛2個(gè)月入院，上腹部CT檢查(圖1)及磁共振檢查(圖2):肝方葉巨大占位，大小約15.6 cm×10.1 cm×16.0 cm，診斷為肝右葉腫瘤。入院后肝腎功能檢查基本正常，腫瘤四項(xiàng)正常，無手術(shù)禁忌證，于2013年3月18日行右肝巨大腫瘤切除。病理檢查:肝臟轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤。免疫組化:CD117(+)、CD34(+)、S100(-)、Des(-)、Vim(+)、CK(-)、DOG-1(+)、F8(-)、Ki-67約10%(+)。術(shù)后未行其他輔助治療。

圖1　增強(qiáng)CT動(dòng)脈期:肝方葉巨大占位，腫塊內(nèi)見大片壞死區(qū)，門脈屬支受壓改變

圖2　磁共振冠狀位T2WI:肝右葉內(nèi)巨大軟組織，似有假包膜，病灶周邊部呈實(shí)性稍高信號(hào)，中央壞死呈更高信號(hào)

圖3　增強(qiáng)CT動(dòng)脈期:肝右葉肝癌術(shù)后改變，肝內(nèi)及肝門部多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤

圖4　第2次轉(zhuǎn)移肝切術(shù)后增強(qiáng)CT動(dòng)脈期:肝右葉肝癌并肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤綜合治療后改變，肝內(nèi)及肝周積液、積氣，部分包裹

2013年9月上腹部CT檢查:肝臟外形呈治療后改變，肝臟實(shí)質(zhì)密度均勻，未見肝臟腫瘤。

2014年6月患者因右上腹脹痛不適10余天再次入院。無畏寒發(fā)熱，無惡心嘔吐，大小便正常。上腹部CT檢查(圖3):肝右葉部分切除術(shù)后改變，肝內(nèi)及肝門部多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。電子結(jié)腸鏡示:未發(fā)現(xiàn)異常。

2014年6月12日在全麻下行右肝腫瘤切除+微波消融術(shù)，術(shù)中所見:腹腔內(nèi)廣泛粘連，無腹水，肝臟紅褐色，無明顯硬化。肝右前葉見多個(gè)腫瘤，其中兩枚較大的腫瘤為外生型，大小約4.5 cm×5.0 cm×5.0 cm，灰黃色，質(zhì)地中等，邊界清楚，有包膜，其余4個(gè)腫瘤與之相鄰近，直徑1.0～3.0 cm不等，術(shù)中診斷:胃腸間質(zhì)瘤肝多發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)中完整切除6枚大小不等的腫瘤，術(shù)中B超檢查發(fā)現(xiàn)右肝后葉深面有一直徑約1.5 cm腫瘤，行微波消融治療。

患者術(shù)后恢復(fù)良好，生化檢查基本正常，上腹部CT檢查(圖4):胃腸間質(zhì)瘤并肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤綜合治療后改變；肝內(nèi)及肝周積液、積氣，部分包裹。

病理檢查:(右肝)胃腸間質(zhì)瘤(高危)。大體描寫(圖5):不規(guī)則組織多塊，合計(jì)11 cm×8 cm×5.5 cm，部分區(qū)結(jié)節(jié)狀，包膜完整，切面灰白灰紅色，實(shí)性，質(zhì)中，部分區(qū)編織狀。病理檢查(圖6):瘤細(xì)胞呈梭形，片狀或席紋狀排列。免疫組化:瘤細(xì)胞 CD117(+)、Dog-1(+)、CD34(+)、Desmin(-)、SMA(-)、S100(-)、Ki-67約15%(+)。

出院后囑患者口服酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(TKI)后續(xù)治療以及定期復(fù)查，隨訪8個(gè)月，患者情況良好，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

討論

圖5　大體標(biāo)本:不規(guī)則組織多塊，部分區(qū)結(jié)節(jié)狀，包膜完整，切面灰白灰紅色，實(shí)性，質(zhì)中，部分區(qū)編織狀

圖6　組織病例染色圖片:瘤細(xì)胞呈梭形，片狀或席紋狀排列(HE染色×200)

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一組來源于胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，約占胃腸道惡性腫瘤的1%～3%，好發(fā)于中老年患者，無明顯性別差異。大部分發(fā)生于胃(50%～70%)和小腸(20%～30%)，結(jié)直腸約占10%～20%。絕大部分GIST的發(fā)病機(jī)制為c-kit基因突變，其中84%-87%位于近膜區(qū)的外顯子1l，少部分位于c-kit外顯子9或血小板源性生長因子受體PDGFRA外顯子18的突變。這些突變導(dǎo)致c-kit蛋白的異?；罨鹉[瘤細(xì)胞的增殖不受控制。腫瘤免疫組化CDll7和CD34陽性表達(dá)是確診GIST和轉(zhuǎn)移性GIST最可靠和最有診斷價(jià)值的依據(jù)。

胃腸間質(zhì)瘤很容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[1]，約一半以上行手術(shù)切除的胃腸間質(zhì)瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移主要在肝臟和腹腔，其中肝臟轉(zhuǎn)移約占67%[2]。肝轉(zhuǎn)移性腫瘤即使行手術(shù)切除，復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%左右[3]。本例患者為小腸間質(zhì)瘤兩次轉(zhuǎn)移到肝臟，二次肝轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間僅為1年3個(gè)月。

酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)伊馬替尼雖然是GIST的靶向藥物，有效率達(dá)到70%以上，但是單純靶向藥物治療很難達(dá)到完全緩解(pCR)，即使一些患者病灶達(dá)到了臨床緩解(cCR)，但在切除的病理組織中仍能找到腫瘤細(xì)胞，即沒有達(dá)到病理完全緩解(pCR)，且半數(shù)以上患者在藥物治療兩年后會(huì)產(chǎn)生耐藥[4]。小樣本研究表明，GIST肝轉(zhuǎn)移的患者肝切除術(shù)后口服伊馬替尼與單純服用伊馬替尼對(duì)比，前者可顯著改善患者生存，減低轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。所以，GIST肝轉(zhuǎn)移患者治療首選不應(yīng)該是TKI藥物，應(yīng)在條件允許的情況下，盡早做根治性切除，然后輔以靶向藥物治療，這樣才能改善患者的預(yù)后。有學(xué)者研究表明c-kit外顯子ll突變患者預(yù)后好于c-kit外顯子9突變患者，所以在為GIST肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)后制定個(gè)體化輔助治療方案之前，有必要明確基因突變類型，正確制定化療方案。本例患者兩次肝轉(zhuǎn)移時(shí)間間隔很短，應(yīng)該與術(shù)后未進(jìn)行靶向藥物強(qiáng)化治療有關(guān)。

GIST肝轉(zhuǎn)移腫瘤再發(fā)轉(zhuǎn)移手術(shù)切除時(shí)機(jī)、范圍和方式的選擇應(yīng)該比較棘手，筆者認(rèn)為應(yīng)遵循最大限度完整切除腫瘤和最大限度保留正常肝組織、降低手術(shù)病死率及并發(fā)癥的安全性的原則[6]。對(duì)于基礎(chǔ)情況較好，有完整包膜的患者，可以適當(dāng)放寬手術(shù)指征，手術(shù)方式可以選擇解剖性肝切除或者完整腫瘤剔除等方式。本例患者肝臟兩次轉(zhuǎn)移，但一般情況良好，無明顯心、肺等重要臟器器質(zhì)性病變，肝功能Child-Pugh A級(jí)，盡管肝內(nèi)及肝門部多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，達(dá)到7個(gè)腫瘤，超過半肝范圍，我們?nèi)钥梢孕卸喟l(fā)腫瘤切除及微波消融治療。

因此，對(duì)于類似本例復(fù)發(fā)性胃腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移術(shù)后再發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除仍然是首選，然后輔以靶向藥物治療，降低轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者生存。此外，筆者曾遇到一例胃間質(zhì)瘤左肝轉(zhuǎn)移手術(shù)后再次肝腎間隙巨大轉(zhuǎn)移患者，前后兩次肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)間僅僅相差3個(gè)月，患者情況良好，遂進(jìn)行二次根治性手術(shù)，術(shù)后病理示:胃腸道間質(zhì)瘤，切緣未見癌組織。術(shù)后恢復(fù)良好。因此，對(duì)于基礎(chǔ)情況較好患者，應(yīng)該適當(dāng)放寬手術(shù)指征，手術(shù)方式應(yīng)完整切除腫瘤。射頻、微波等治療雖局部復(fù)發(fā)率和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率均高于手術(shù)切除[7]，但對(duì)于肝臟深部的較小腫瘤可以采取聯(lián)合術(shù)中微波消融治療。所以，臨床醫(yī)生準(zhǔn)確判斷手術(shù)時(shí)機(jī)、范圍和方式十分重要。

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(本文編輯:魯翠濤)

·病例報(bào)告·

[通訊作者簡介]鄔林泉，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email:Wulqnc@163.com。

作者簡介][第一吳榮壽(1988-)，男，江西上饒人，在讀碩士。

[收稿日期]2015-05-19

[中圖分類號(hào)]R735.3； R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.01.019