腹腔鏡評估晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的Meta分析

趙魯文　于愛軍　張玉娟

[摘要] 目的 評價(jià)腹腔鏡對晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的診斷價(jià)值。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方全文數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間從1990-01-01到2016-06-01。提取相關(guān)數(shù)據(jù)并應(yīng)用QUADAS-2工具評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。對所有研究予以加權(quán)定量合并，計(jì)算敏感度、特異度及其95%CI。繪制綜合受試者工作特征曲線（SROC）。對納入文獻(xiàn)行敏感性分析。結(jié)果 本研究共納入11篇文獻(xiàn)，累計(jì)腹腔鏡評估1279例患者。敏感度對數(shù)與（1-特異度）對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)=-0.336，P=0.312，提示納入研究不存在閾值效應(yīng)。匯總敏感度、特異度、診斷比值比分別為100%（95%CI：99%～100%）、79%（95%CI：76%～82%）、326.43（95%CI：125.53～848.85）。SROC曲線下面積（AUC）=0.9917 （SE=0.0072）。敏感性分析顯示納入的11篇文獻(xiàn)穩(wěn)定性好，結(jié)果可信。 結(jié)論 腹腔鏡對晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的評估效能較高，是一種很有前途的探查方式。

[關(guān)鍵詞] 晚期卵巢癌；腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；腹腔鏡；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R737.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（b）-0056-07

[Abstract] Objective To investigate whether laparoscopy can be considered as adequate and reliable as standard laparotomy in predicting optimal cytoreduction in patients with advanced ovarian cancer. Methods PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， China Biology Medicine （CBM）， Wanfang database were retrieved for literatures on the laparoscopy for diagnosing resectability of advanced ovarian cancer from 1st January 1990 to 1st June 2016. The quality of included studies were assessed based on the QUADAS-2. All of the included articles were calculated pooled weighted sensitivity， specificity and 95%CI. Summary receiver operating characteristic （SROC） curve was made and sensitivity analysis was performed. Results Eleven studies were included in the Meta-analysis involving 1279 patients. Spearman correlation were -0.336 and P=0.312. There was no threshold effect in all studies. The pooled sensitivity， specificity and diagnostic ratio odds were 100% （95%CI：99%-100%）， 79%（95%CI： 76%-82%）， 326.43（95%CI：125.53-848.85）. AUC of SROC=0.9917 （SE=0.0072）. The AUC of SROC didnt change much when we removed the included studies one by one， and then do the Meta-analyses again. It meant that the quality of all included studies was reliable. Conclusion Laparoscopy showed good accuracy in evaluation satisfactory cytoreductive surgery on patients with advanced ovarian cancer and it is a promising exploration method.

[Key words] Advanced ovarian cancer； Cytoreductive surgery； Laparoscopy； Meta analysis

卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位于婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率高居首位[1]。由于卵巢位于盆腔深部，沒有特異性癥狀，且缺乏有效的診斷方法，早期卵巢癌診斷較為困難，大約70%的患者確診時(shí)已屬晚期[2]。以往，通過血清CA125測定、超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等評估能否行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[3]，準(zhǔn)確率較低，導(dǎo)致25%～62%患者術(shù)后殘余腫瘤直徑>1 cm[4-5]。腹腔鏡評估具有侵襲性小、可操作性強(qiáng)等特點(diǎn)，但缺乏確鑿有效的證據(jù)，本研究通過Meta分析的方法對腹腔鏡評估晚期卵巢癌患者是否能行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期幫助臨床工作。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為晚期卵巢癌患者的文獻(xiàn)；②滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為殘余腫瘤直徑<1 cm；③金標(biāo)準(zhǔn)：開腹手術(shù)；④可提取四格表的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN），或者發(fā)布了相關(guān)的敏感度、特異度數(shù)據(jù)的研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、個(gè)案報(bào)道；②重復(fù)發(fā)表或同一臨床試驗(yàn)不同研究目的文獻(xiàn)；③方法學(xué)不健全的研究；④數(shù)據(jù)不完整的研究；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索：PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、CBM、萬方全文數(shù)據(jù)庫，以“advanced”、“ovarian cancer”、“ovarian carcinoma”、“ovarian neoplasm”、“ovarian adenocarcinoma”、“oophoroma”、“l(fā)aparoscopy”為英文數(shù)據(jù)庫的檢索詞，以“卵巢癌”、“卵巢惡性腫瘤”、“晚期”、“腹腔鏡”為中文數(shù)據(jù)庫的檢索詞，檢索時(shí)間從1990-01-01到2016-06-01。手工檢索相關(guān)內(nèi)容的綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以發(fā)現(xiàn)潛在的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，并提取納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年代、樣本量、真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)、假陰性數(shù)。如有不一致的情況，雙方討論解決，仍有分歧，征求第三方意見。

1.5 質(zhì)量評價(jià)

按照QUADAS-2條目對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，對納入的每個(gè)研究逐條按“是”、“否”、“不清楚”進(jìn)行評價(jià)[6]?！笆恰北硎緷M足此條標(biāo)準(zhǔn)；“否”表示不滿足或未提及；“不清楚”表示部分滿足或從文獻(xiàn)中無法得到足夠信息。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行Meta分析。評價(jià)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，包括閾值效應(yīng)及非閾值效應(yīng)。如果無閾值效應(yīng)，計(jì)算所納入研究的合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比以及診斷性比值比等指標(biāo)。繪制SROC曲線，并計(jì)算AUC，估計(jì)試驗(yàn)總的診斷精度。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)

初檢有關(guān)文獻(xiàn)1378篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，共1246篇文獻(xiàn)，閱讀題名、摘要，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)，最后有11篇文獻(xiàn)[7-17]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)選取流程見圖1。累計(jì)腹腔鏡評估患者1279例，基本情況見表1。根據(jù)QUADAS-2質(zhì)量評價(jià)條目并參照各個(gè)條目的評分細(xì)則，逐一對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果詳見表2。

2.2 文獻(xiàn)閾值效應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果

對SROC曲線平面圖進(jìn)行檢驗(yàn)，每一項(xiàng)研究的精確估計(jì)量所形成圖像的散點(diǎn)不呈“肩臂”狀分布，說明不存在閾值效應(yīng)（圖2）。進(jìn)一步計(jì)算敏感度對數(shù)與（1-特異度）對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)，結(jié)果顯示Spearman相關(guān)系數(shù)=-0.336，P=0.312，這表明納入研究不存在閾值效應(yīng)（圖3）。通過以上兩個(gè)方面論證，本研究Meta分析在閾值這方面，納入的各研究不存在異質(zhì)性。

2.3 Meta分析結(jié)果

腹腔鏡對晚期卵巢癌患者是否能行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的合并敏感度為100%（95%CI：99%～100%），各研究間不存在異質(zhì)性（圖4），特異度為79%（95%CI：76%～82%），各研究間存在異質(zhì)性（圖5），陽性似然比為5.76（95%CI：1.47～22.59），各研究間存在異質(zhì)性（圖6），陰性似然比為0.02（95%CI：0.01～0.04），各研究間不存在異質(zhì)性（圖7），診斷性比值比為326.43（95%CI：125.53～848.85），各研究間不存在異質(zhì)性（圖8）。納入研究的SROC曲線見圖9，AUC=0.9917 （SE=0.0072），Q指數(shù)=0.9628 （SE=0.0191）。

2.4 敏感性分析

將納入文獻(xiàn)逐一排除后重新進(jìn)行Meta分析，得到SROC曲線AUC值與原Meta分析SROC曲線AUC值相比較，采用Z檢驗(yàn)，比較排除文獻(xiàn)前后，AUC值無顯著改變（P > 0.05）（表3），Meta分析結(jié)果可靠。

3 討論

晚期卵巢癌患者只要能耐受手術(shù)，均應(yīng)盡量切除腫瘤，若轉(zhuǎn)移灶不能完全切除，則需盡量切除腫瘤灶，減小腫瘤負(fù)荷，術(shù)后最大殘余腫瘤直徑達(dá)到1 cm以下，稱之為滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，其切除范圍除了全面分期手術(shù)的范圍外，還可能切除腹腔臟器轉(zhuǎn)移灶等[18]。為達(dá)到全面探查的目的，手術(shù)切口一般從上腹正中達(dá)恥骨聯(lián)合上緣。如不能行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，勢必給患者帶來巨大創(chuàng)傷，且不能達(dá)到理想的效果。CT和MRI檢查腫瘤播散至腹膜敏感度較低，使得影像學(xué)用于術(shù)前預(yù)測腫瘤分期的價(jià)值不高。腹腔鏡除可以通過活檢明確病變性質(zhì)外，因其具有放大作用還可以直視影像學(xué)檢查不易發(fā)現(xiàn)的小的腹膜播散性腫瘤灶，在明確腫瘤分布范圍，評估病情方面具有較大優(yōu)勢，且手術(shù)創(chuàng)傷小，可以將其作為剖腹手術(shù)前對卵巢癌患者行滿意細(xì)胞減滅術(shù)可能性進(jìn)行預(yù)測的輔助手段。

判斷本研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：病例選擇，只有4篇文獻(xiàn)[14-17]描述了病例的納入是連續(xù)的；待評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的判讀均在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行；由于本研究的特殊性，完全靠開腹手術(shù)來判斷能否行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是不現(xiàn)實(shí)的，也不符合倫理，金標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施會(huì)產(chǎn)生偏倚，只有Fagotti1等[11]和Petrillo等[14]的研究所有患者接受了金標(biāo)準(zhǔn)開腹手術(shù)驗(yàn)證；病例流程和進(jìn)展情況，腹腔鏡和開腹手術(shù)之間時(shí)間間隔均為恰當(dāng)?shù)模?篇文獻(xiàn)[8，11，13]不是所有的病例都納入了分析，風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究納入的文獻(xiàn)均體現(xiàn)較好的臨床適用性。

本文采取Meta分析的方法綜合定量評價(jià)腹腔鏡評估晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的診斷價(jià)值，為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。綜合評價(jià)的結(jié)果顯示，合并敏感度及合并特異度分別為100%、79%，說明漏診率為0%，誤診率為21%。合并陽性似然比為5.76，提示如果晚期卵巢癌患者通過腹腔鏡評估可以行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)時(shí)，此患者行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的可能性是不能行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可能性的5.76倍；合并陰性似然比是0.02，提示腹腔鏡評估不能行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)時(shí)，基本可以排除行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的可能性。本研究SROC曲線下面積為0.9917，說明腹腔鏡對晚期卵巢癌患者能否行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)評估效能較佳。

診斷性試驗(yàn)一般很難滿足隨機(jī)對照試驗(yàn)的原則，而且不同的研究者在判斷試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，往往會(huì)采用不同的閾值，因此診斷試驗(yàn)的結(jié)果大部分表現(xiàn)為異質(zhì)性。本Meta分析各研究間不存在閾值效應(yīng)，這表明雖然各項(xiàng)研究術(shù)者不同，可能采用不同的診斷界值進(jìn)行結(jié)果判讀，但異質(zhì)性并不是閾值效應(yīng)所引起的。本文進(jìn)一步試圖通過敏感性分析來尋找異質(zhì)性的來源，結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)某一篇文章剔除后對Meta分析結(jié)果造成較大影響。由此可推斷，文獻(xiàn)的異質(zhì)性的產(chǎn)生并不由于單篇研究占權(quán)重較大引起的，11篇文獻(xiàn)穩(wěn)定性好，結(jié)果可信。

本Meta分析具有一定局限性：①納入文獻(xiàn)均通過計(jì)算機(jī)檢索得到，手工檢索的灰色文獻(xiàn)數(shù)量有限，受研究者語言限制，僅檢索英文和中文的文獻(xiàn)；②納入的診斷性研究多為回顧性研究，質(zhì)量參差不齊；③納入各研究的診斷閾值不完全相同，影像學(xué)檢查認(rèn)為不能行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或狀況較差的患者未納入研究。

未來的研究應(yīng)集中在診斷性腹腔鏡探查的價(jià)值，是否可以避免不必要的剖腹探查手術(shù)，對應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、腹腔鏡聯(lián)合評估是否可行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，以增強(qiáng)診斷效能。為得出更為可靠客觀的結(jié)論，有待于更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行拇髽颖玖壳罢靶缘呐R床試驗(yàn)，應(yīng)用明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和診斷閾值來減少異質(zhì)性。

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（收稿日期：2016-07-11 本文編輯：李亞聰）