GLP－1受體激動劑和DPP－4抑制劑在糖尿病治療中的研究進展

李 娜，李 峰

（濟寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟寧272011）

GLP－1受體激動劑和DPP－4抑制劑在糖尿病治療中的研究進展

李 娜，李 峰

（濟寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟寧272011）

隨著腸促胰素的發(fā)現(xiàn)，胰島α細胞及胰高血糖素樣肽－1受體激動劑和二肽基肽酶－4抑制劑的研究逐漸成為新的糖尿病研究熱點。本文旨在通過分析糖尿病狀態(tài)下胰島細胞病理生理變化及比較兩類藥物在臨床應用中的療效及安全性，為糖尿病患者，尤其是胰島功能衰竭的患者提供此兩類藥物的一些應用指導。

胰高血糖素樣肽－1受體激動劑；二肽基肽酶－4抑制劑；胰島α細胞；糖尿病

1970年Unger發(fā)現(xiàn)1型糖尿病（type 1 diabetesmellitus，T1DM）患者在胰島素缺乏的同時伴有胰高血糖素的異常升高；1981年Unger和Oric提出了糖尿病發(fā)病的“雙激素學說”，認為糖尿病是由β細胞和α細胞功能共同異常所致，即胰島素分泌相對減少，胰高血糖素相對增多的共同結(jié)果［1］，該學說已得到廣泛認可及證實。研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）患者胰島素分泌受損和胰島素抵抗的同時往往伴有絕對或相對的空腹和餐后胰高血糖素的增高［2］。近年來隨著胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）的發(fā)現(xiàn)及其廣泛研究，人們發(fā)現(xiàn)GLP－1不僅能葡萄糖依賴性的作用于胰島β細胞，也能作用于胰島α細胞，抑制胰高血糖素分泌［3］。同時GLP－1還有抑制胰島β細胞凋亡、促進胰島β細胞增殖及胰腺外作用［4］。由此研發(fā)出的GLP－1受體激動劑及二肽基肽酶－4（DPP－4）抑制劑已成為糖尿病治療的熱點。本文旨在通過對以上研究的總結(jié)，對糖尿病患者，尤其胰島功能嚴重受損甚至衰竭患者在此兩類藥物選擇上給予一些提示。

1 糖尿病狀態(tài)下胰島細胞病理生理變化相關(guān)研究

胰島細胞包括α、β、δ、PP細胞4種，其中胰島α細胞和β細胞約占細胞總數(shù)的90%以上，而且胰島素及胰高血糖素這兩種對血糖影響最大的激素分別主要由胰島素β細胞及α細胞分泌。以往關(guān)于胰島β細胞的研究較多，遺傳因素與糖、脂毒性、胰島淀粉樣多肽、晚期糖基化終末產(chǎn)物及炎性因子可造成胰島β細胞的損傷或凋亡已得到大量基礎(chǔ)或臨床試驗證實，在此不做贅述。但對于胰島α細胞的研究相對較少，本文主要概述胰島α細胞及其與β細胞的相關(guān)研究。

Abdul－Ghani等［5］發(fā)現(xiàn)，隨著血糖的升高，對胰高血糖素分泌的抑制作用逐漸減弱，表明高血糖對胰島α細胞存在糖毒性。胰島α細胞分泌的胰高血糖素是胰島素的主要拮抗激素，在低血糖時釋放，通過增加肝糖原輸出，在維持血糖穩(wěn)定中具有至關(guān)重要的作用。T1DM和病程較長的T2DM患者胰島α細胞對低血糖的分泌反應受損，將大大增加嚴重低血糖的發(fā)生率，特別是應用胰島素治療的糖尿病患者［6］。另外，胰高血糖素分泌抑制不足是T2DM及糖耐量異常（Impaired Glucose Tolerance，IGT）患者餐后血糖明顯升高的一個重要原因［7］。目前研究表明，糖尿病患者的胰島α細胞功能存在明顯的異常：①胰島素／胰高血糖素比例失衡；②對葡萄糖刺激反應減弱；③α細胞的胰島素抵抗；④α細胞與β細胞凋亡［8］。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病發(fā)展過程中胰島α細胞量不斷增加，期間α細胞增殖和凋亡未發(fā)生明顯變化，其細胞量的增加主要源于胰島α細胞的新生，而胰島α細胞的新生與胰島β細胞的轉(zhuǎn)化密切相關(guān)［9］。但目前有關(guān)糖尿病狀態(tài)胰島α細胞量變化及機制研究較少，結(jié)論尚有爭議，亦無系統(tǒng)性實驗數(shù)據(jù)支持，有待進一步探索。同時一系列研究發(fā)現(xiàn)，胰島中各種內(nèi)分泌細胞的可塑性很大。處于內(nèi)分泌前β細胞分化階段的未分化細胞具有向胰腺α、δ、PP細胞多向分化的能力，同時胰島α和β細胞在轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下可相互轉(zhuǎn)化，其中Talchai等［10］提出β細胞的去分化是導致β細胞功能衰竭的重要致病機制；α細胞也可作為β細胞的祖細胞，在β細胞受損情況下分化為β細胞［11，12］。但上述研究均為動物實驗，人類糖尿病是否存在上述改變尚不明確，有待進一步研究。

由此我們可以看出，改善α細胞功能紊亂，降低胰高血糖素的水平或作用，調(diào)控α及β細胞間的轉(zhuǎn)化可成為糖尿病治療的新靶點。

2 GLP－1受體激動劑及DPP－4抑制劑在糖尿病治療中的分析對比

2.1 二者在糖尿病治療中的優(yōu)勢 GLP－1是一種主要由遠端回腸、直腸和結(jié)腸的L細胞分泌的含有30個氨基酸的多肽激素，具有葡萄糖依賴性促進胰島素分泌作用，能夠被DPP－4所降解并滅活。其廣泛分布于胰腺β、δ細胞、胃小凹和小腸黏膜以及心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。DPP－4是一種位于細胞表面的絲氨酸肽酶，廣泛存在于血漿、胃腸道、腎臟、淋巴結(jié)和結(jié)締組織等體內(nèi)組織中，其中腎臟最多。GLP－1最主要優(yōu)點：一是具有葡萄糖依賴性的腸促胰島素分泌作用，從而避免了低血糖危險；二是阻止胰島β細胞退化，刺激β細胞的增殖和分化，理論上說可從根本上延緩糖尿病病程的進展。此外還可抑制胰高血糖素分泌［13～15］，增加飽腹感、延緩胃排空［16，17］。

研究顯示，無論胰島β細胞功能如何，不同病程的T1DM患者在進餐后腸促胰素分泌反應與非肥胖健康對照差異無統(tǒng)計學意義，但與健康對照相比，T1DM早期患者的腸促胰素效應明顯減弱［18，19］。在現(xiàn)有的GLP－1受體激動劑及DPP－4抑制劑治療T1DM患者的小樣本臨床試驗或個案報告中，可以看到兩藥均能夠在不增加低血糖風險的情況下，進一步優(yōu)化T1DM患者的血糖控制，同時減少胰島素用量［20］。但是目前關(guān)于GLP－1受體激動劑和DPP－4抑制劑對于T1DM患者胰島β細胞功能影響的試驗研究樣本數(shù)量較小、干預時間短，缺乏大樣本長期干預的結(jié)果，故兩種藥物治療T1DM的有效性和安全性還有待進一步研究證實。

同時兩種藥物在T2DM中的臨床實驗研究近年來明顯增多，可看到糖尿病患者明顯的獲益，參見后面二者臨床應用中的比較。此外，由于GLP－1受體激動劑可改善β細胞功能，有些DPP－4抑制劑也可產(chǎn)生類似變化，所以兩藥理論上可延緩T2DM進展的可能，有待研究證實。目前只有艾塞那肽有相對長期數(shù)據(jù)，用艾塞那肽治療3年可改善β細胞功能，即使停用1個月仍有此種效果［21］。

2.2 二者在糖尿病治療中的多方面對比 GLP－1受體激動劑和DPP－4抑制劑重建了生理性胰島素／胰高血糖素比值，具有顯著的臨床療效［22］。在降低糖化血紅蛋白方面，GLP－1受體激動劑的作用優(yōu)于DPP－4抑制劑中的西格列汀，GLP－l受體激動劑中利拉魯肽的作用優(yōu)于艾塞那肽［23］；在降低體重方面，與其它降糖藥相比，GLP－l受體激動劑可以更好地減輕患者體重，而DPP－4抑制劑則有利于維持體重［23］；在心血管影響方面，與DPP－4抑制劑相比，GLP－1受體激動劑可以進一步改善心血管標志物（如血壓和血脂）水平［23］。艾塞那肽與西格列汀比較，二者帶來相近的空腹血糖降低，但餐后血糖在艾塞那肽組降低更顯著［24］；需要注意的是，這兩種藥物聯(lián)合磺脲類藥物，低血糖發(fā)生風險顯著增加，而分別聯(lián)合二甲雙胍和甘精胰島素時，均沒有發(fā)生嚴重低血糖事件，由于兩藥低血糖的發(fā)生風險小，因此相比其他降糖藥物更適合低血糖昏迷和嚴重低血糖人群［23］。雖然目前臨床應用中GLP－1受體激動劑和DPP－4抑制劑安全性和耐受性良好，但用于起始治療還需謹慎［23］：與艾塞那肽組相比，利拉魯肽組患者惡心癥狀發(fā)生率相當，但持續(xù)時間較短［23］；目前研究中兩種藥物尚未出現(xiàn)導致急性胰腺炎情況。

此外，由于GLP－l受體激動劑需要皮下注射治療及出現(xiàn)胃腸道副反應，臨床使用中病人的依從性受到影響，而DPP－4抑制劑是口服給藥，具有使用方便的優(yōu)勢。雖然GLP－1受體激動劑和DPP－4抑制劑的價格高于大多數(shù)降糖藥物，但是同時要考慮治療的其他方面和間接成本。兩者最關(guān)鍵的是其具有葡萄糖依賴性，能夠最大程度地降低低血糖發(fā)生的風險，使患者更容易接受治療，也可降低如發(fā)生低血糖帶來的間接成本。雖然兩者可使糖尿病患者有明顯的獲益，但同時也要考慮其他可能存在的影響用藥的不利因素。對于GLP－1分泌功能受損的患者，兩者的療效比較有限。DPP－4在體內(nèi)廣泛存在，除了降解GLP－1，還可降解多種物質(zhì)如神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)和趨化因子等，它們的抑制會引起血壓升高，神經(jīng)源性炎癥反應和過敏反應等等。不過這些副作用在目前臨床中還未發(fā)現(xiàn)，有待觀察。

綜上，可以看出兩種藥物在糖尿病治療中的應用有著很好的前景，但同時長期應用的療效及安全性有待進一步臨床試驗觀察。

3 兩藥是糖尿病患者尤其胰島功能衰竭患者的不錯選擇

由于以往T2DM的主要病理機制就是胰島素抵抗加胰島素分泌不足的觀點已普遍認同，臨床治療時除噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZDs）（該類藥物不僅能改善高脂飼養(yǎng)引發(fā)的SD大鼠外周胰島素抵抗，而且能抑制α細胞的增生，使胰高血糖素水平及α細胞胰高血糖素mRNA表達量明顯降低［25］）、GLP－1受體激動劑、DPP－4抑制劑外大部分降糖藥物，主要靶向于以上兩方面。一部分患者可以達到治療目標，但相當一部分患者仍然難以獲得良好的血糖控制。同時T1DM發(fā)病機理主要關(guān)注于大部分胰島細胞被自身免疫破壞導致胰島素的絕對不足，其他可能參與原因或誘因研究極少，理論上只要補足胰島素就可以糾正糖代謝的紊亂，但臨床中并非如此。

而且在糖尿病治療中低血糖非常常見，尤其胰島素應用中，此外還有所謂“脆性糖尿病”個體的存在。尤其完全喪失β細胞功能的患者，血糖波動大，對低血糖的反應差，其胰島素治療常受到低血糖風險的限制，血糖控制難以達標，并發(fā)癥容易進展。此外，隨著T2DM病因研究的逐漸深入，其病因已從熟知的“胰島β細胞的分泌缺陷、肝糖原輸出增加和肌肉組織葡萄糖攝取減少”3方面擴展到包括“脂代謝紊亂、腸促胰素效應減弱、胰島α細胞分泌胰高糖素增多、腎小管對葡萄糖的重吸收增加、下丘腦對血糖的調(diào)控紊亂”等在內(nèi)的“八重奏”［26］。

所以在此種研究背景下，基于目前糖尿病發(fā)病的復雜性，往往需要聯(lián)合多種不同作用機制的藥物，才能更好地控制血糖。其中對于胰島功能嚴重受損甚至衰竭患者，同時兼顧調(diào)節(jié)α細胞或胰高血糖素的藥物如GLP－1受體激動劑和DPP－4抑制劑應用將有較大獲益（TZDs雖也有此種作用機制，但其副作用及禁忌癥較多，限制了其部分臨床應用）。腸促胰素治療藥物特有的藥理和臨床特性使其成為了糖尿病治療的新選擇，尤其是胰島功能嚴重受損甚至衰竭者帶來了可能更好控制血糖的新希望，但還需要進行更多的研究來驗證這些藥物的長期療效和安全性。

［1］ Unger RH，Oric L.Glucagon and the a cell：physiology and pathophysiology（second of two parts）［J］.N Engl J Ned，1981，304（26）：1575－1580.

［2］Larsson H，Ahrén B.Islet dysfunction in insulin resistance involves impaired insulin secretion and increased glucagon secretion in postmenopausal women with impaired glucose tolerance［J］.Diabetes Care，2000，23（5）：650－657.

［3］Kjems LL，Holst JJ，Volund A，et al.The influence of GLP－1 on glucose－stimulated insulin secretion：effects on beta－cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects［J］.Diabetes，2003，52（2）：380－386.

［4］Li Y，Hansotia T，Yusta B，et al.Glucagon－like peptide－1 receptor signalingmodulates beta cell apoptosis［J］. JBiol Chem，2003，278（1）：471－478.

［5］Abdul－Ghani M，DeFronzo RA.Fasting hyperglycemia impairs glucose－but not insulin－mediated suppression of glucagon secretion［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（5）：1778－1784.

［6］Cryer PE.Hypoglycaemia：the limiting factor in the glycaemic management of TypeⅠand TypeⅡdiabetes［J］.Diabetologia，2002，45（7）：937－948.

［7］Basu R，Chandramouli V，Dicke B，et al.Obesity and type 2 diabetes impair insulin－induced suppression of glycogenolysis aswell as gluconeogenesis［J］.Diabetes，2005，54（7）：1942－1948.

［8］王仁山，王曄華.胰島α細胞功能與糖尿?。跩］.實用糖尿病，2014，10（3）：57－59.

［9］李如江，邱曙東，田宏，等.胰島α細胞量在糖尿病發(fā)展過程中的變化及其機制［J］.四川大學學報（醫(yī)學版），2013，44（6）：886－890.

［10］Talchai C，Xuan S，Lin HV，eta1.Pancreaticβcell dedifferentiation as a mechanism of diabeticβcell failure［J］.Cell，2012，150（6）：1223－1234.

［11］Collombat P，Hecksher Sorensen J，Krull J，et a1.Embryonic endocrine pancreas andmature beta cells acquire alpha and PP cell phenotypes upon Arxmisexpression［J］. JClin Invest，2007，117（4）：96l－970.

［12］HabenerJF，Stanojevie V.αcell role inβcell generation and regeneration［J］.Islets，2012，4（3）：188－198.

［13］王燕萍，劉禮斌.GLP－1對胰島β細胞保護作用的研究進展［J］.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2007，27（2）：98－100.

［14］Chia CW，Egan JM.Biology and therapeutic potential of GLP－1 in the treatment of diabetes［J］.Drug Discov Today Dis Mech，2005，2（3）：295－301.

［15］Ahrén B，Landin－Olsson M，Jansson PA，et al.Inhibition of dipeptidylpeptidase－4 reduces glycemia，sustains insulin levels and reduces glucagon levels in type 2 diabetes［J］.JClin EndocrinolMetab，2004，89（5）：2078－2084.

［16］Nauck MA，Niedereichholz U，Ettler R，et al.Glucagonlike peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans［J］.Am JPhysiol，1997，273（5 Pt1）：E981－E988.

［17］Flint A，Raben A，Astrup A，et al.Glucagon－like peptide－1 promotes satiety and suppress energy intake in humans［J］.JClin Invest，1998，101（3）：515－520.

［18］Kielgast U，Holst JJ，Madsbad S.Antidiabetic action of endogenous and exogenous GLP－l in type 1 diabetic patientswith and without residual beta－cell funclion［J］. Diabetes，2011，60（5）：1599－1607.

［19］Greenbaum CJ，Prigeon RL，D’AIessio DA.Impaired beta－cell function，incretin effect，and glucagon suppression in patients with type 1 diabetes who have normal fasting glucose［J］.Diabeles，2002，51（4）：951－957.

［20］涂怡婷，周智廣.GLP－1類似物和DPP－4抑制劑在1型糖尿病治療中的應用前景［J］.廣東醫(yī)學，2012，33（18）：2705－2708.

［21］Bunek MC，Cornér A，Eliasson B，et al.Effects of exenatide on measures ofβ－cell function after 3 years in metformin－treated patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2011，34（9）：2041－2047.

［22］Yoo BK，Triller DM，Yoo DJ.Exenatide：a new option for the treatment of type 2 diabetes［J］.Ann Pharmacother，2006，40（10）：1777－1784.

［23］里德，付建然.GLP－1受體激動劑與DPP－4抑制劑大PK［J］.糖尿病天地（臨床刊），2012，6（4）：180－186.

［24］Berg JK，Shenouda SK，Heilmann CR，et al.Effects of exenatide twice daily versus sitagliptin on 24－h(huán)our glucose，glucoregulatory，and hormonal measures：a randomized，double－blind，crossover study［J］.Diabetes Obes Metab，2011，13（11）：982－989.

［25］杜瑞琴，李宏亮，楊文英，等.吡格列酮對胰島α細胞胰島素抵抗的影響［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24（1）：29－33.

［26］Defronzo RA，Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet：a new paradigm for the treatment of type 2 diabetesmellitus［J］.Diabetes，2009，58（4）：773－795.

Research progress on GLP－1 receptor agonis and DPP－4 inhibitor in treatment of diabetes

LINa，LIFeng
（Department of Endocrinology，Jining No．1 People′s Hospital，Jining 272011，China）

Along with incretin was found，the researches on glucagon－likepeptide－1（GLP－1）receptor agonist and dipeptidylpeptidase－4（DPP－4）inhibitor have been coming to be the new hot area of researches on diabetes.The article analyzed the pathophysiologic changes of islet cells under the diabetic state，and compared the therapeutic effectand security of GLP－1 and DPP－4，in order to provide the reference for chosing GLP－1 and DPP－4，especially for those whose pancreatic islet had nonfunction.

GLP－1 receptor agonis；DPP－4 inhibitor；Isletα－cell；Diabetes

R977.1＋<5 文獻標識碼：A class="emphasis_bold">5 文獻標識碼：A 文章編號：2095－5375（2015）08－0477－0045 文獻標識碼：A

2095－5375（2015）08－0477－004

A 文章編號：2095－5375（2015）08－0477－004

李娜，女，研究方向：內(nèi)分泌及代謝病，E－mail：nalee918＠163.com

李峰，男，主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌及代謝病，Tel：18653703685，E－mail：lifeng135＠sina.com