活血化瘀法治療腦出血的實驗研究進展

劉 泰，高玉廣，張青萍

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

活血化瘀法治療腦出血的實驗研究進展

劉 泰1，高玉廣2，張青萍1

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

腦出血具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點，目前相當(dāng)多的對腦出血的生理病理學(xué)機制的研究在進行著，近年來，研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀法在腦出血后的生理病理變化過程中起著關(guān)鍵介導(dǎo)干預(yù)作用，能夠促進腦出血后血管修復(fù)再生、減少腦含水量、保護腦神經(jīng)功能，這些研究為活血化瘀法治療腦出血提供了實驗依據(jù)。

活血化瘀；腦出血；綜述

腦出血是指自發(fā)性非外傷性腦組織出血，也稱自發(fā)性腦出血，占急性腦血管病的20%～30%。由于其具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率和高醫(yī)療費用，故一直是醫(yī)學(xué)界重點研究的病種?；钛龇ㄊ侵富钛〞承醒?，消除淤血。常用的活血化瘀藥物如川芎、桃仁、三七、赤芍、丹參、紅花等。此類藥物能行能散，擅長走散通行，能“上行頭目”、“行瘀通血”、“通脈行瘀”等。近5年活血化瘀法治療腦出血的實驗研究取得了令人矚目的成效，故將近況綜述如下。

1 活血化瘀療法治療腦出血的基礎(chǔ)理論

中醫(yī)有“凡出血必離經(jīng)，離經(jīng)之血則為血瘀”之說。腦出血是氣血逆上，損傷腦絡(luò)，血行受阻，血滲出脈外，可歸屬中醫(yī)之血證，可認為是髓海的“離經(jīng)之血”［1］，淤血始終貫穿在腦出血發(fā)病過程中。腦出血后，血管壁破裂，局部血腫形成，血腫發(fā)生占位，微循環(huán)障礙，此外還有腦水腫、血腫周圍缺血等病理改變，腦水腫在腦血腫的基礎(chǔ)上形成，張仲景在《金匱要略》中提到：“血不利則為水，名曰血分”，于是活血化瘀法［2］在腦出血急性期得以使用。腦出血后形成淤血，“淤血阻絡(luò)可致出血”，瘀之不去，脈絡(luò)不通，有淤血則應(yīng)該采用活血化瘀法，腦出血亦不例外［3］，因此應(yīng)用活血化瘀法治療腦出血，具有充足的理論基礎(chǔ)。

2 實驗研究

2.1 改善血腫周圍血流灌注，促進神經(jīng)功能恢復(fù) 腦內(nèi)動脈壁薄弱而容易破裂，血管壁發(fā)生破裂，形成血腫，血腫壓迫血管，造成局部血管閉塞，形成局部腦缺血狀態(tài)，使得血腫周圍的血流灌注較低［4］，從而加重腦細胞損傷。易智峰等［5］對治療組和模型組腦出血模型的大鼠分別給予丹參川芎嗪、生理鹽水治療，對照組則不做任何處理，采用CT灌注成像進行腦組織血流灌注觀察，結(jié)果與模擬組比較，治療組各個時間點的局部腦血容量（rCBV）、血腫周圍局部血流量（rCBF）均較低，平均通過時間（MTT）均顯著增高，腦出血后低血流灌注得到了改善，治療組和模型組的神經(jīng)功能評分（Bederson評分）相比下，治療組的評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，丹參川芎嗪促進實驗?zāi)X出血大鼠的腦神經(jīng)的修復(fù)。賀燕等［6］則用抵擋湯治療腦出血大鼠，觀察對腦出血大鼠腦組織、血流灌注及神經(jīng)功能的影響，結(jié)果治療組各時間點亞組rCBV、rCBF比模型組低，MTT比模型組高，表明抵擋湯對腦出血后血腫周圍組織血流灌注具有明顯改善作用，治療組Bederson評分顯著低于模型組，對腦神經(jīng)功能恢復(fù)具有促進作用。戴瑛等［7］采用三七總皂甙對腦出血模型大鼠治療，設(shè)干預(yù)組、對照組和腦出血組，采用氫清除法測定腦血流，結(jié)果腦出血組與干預(yù)組腦血流量均比對照組低，干預(yù)組各個時間點腦血流值均比腦出血組高，表明三七總皂苷對腦出血后低血流灌注明顯改善，從而促進腦神經(jīng)功能恢復(fù)，所以活血化瘀藥物能夠改善腦出血后低血流灌注，進一步促進神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.2 降低腦組織含水量，使顱內(nèi)壓下降 腦出血后造成血腫，腦內(nèi)血腫影響血管活性物質(zhì)，使血腫周圍腦組織形成水腫，腦出血后3～5 d達高峰，腦水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，腦出血患者初期死亡的主要原因是顱內(nèi)壓升高，于是降低顱內(nèi)壓緊要任務(wù)是降低腦水腫狀態(tài)。侯學(xué)寨等［8］通過灌胃分別給予水蛭活血散腫口服液，低、中、高劑量腦出血大鼠組給予水蛭活血散腫口服液低、中、高劑量治療，模型對照組和假手術(shù)組均予等容積蒸餾水處理，通過剝離腦組織，計算腦組織含水量，發(fā)現(xiàn)水蛭活血散腫口服液低、中、高劑量組大鼠的腦組織含水量均較模型對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明水蛭活血散腫口服液可明顯減輕腦出血大鼠模型腦組織含水量。近年來，水通道蛋白（AQPs）被發(fā)現(xiàn)是與水通透有關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白，而水通道蛋白－4（AQP－4）則大部分在腦組織中，腦出血后形成腦水腫時，AQP－4蛋白會明顯增高［9］。崔向?qū)幍龋?0］對腦出血大鼠予中藥復(fù)方（澤瀉、茯苓、石菖蒲等）治療，結(jié)果活血組AQP－4表達明顯低于模型組，表明活血類中藥減輕大鼠腦組織水含量與減少AQP－4表達相關(guān)。吳向東等［11］則觀察到逐瘀消腫合劑對腦出血大鼠的影響，進行各組腦組織含水量的比較，實驗大鼠在腦出血3 d時，低劑量組與模型組的含水量比較無統(tǒng)計學(xué)意義，但是高劑量組的含水量明顯低于模型組；在腦出血6天后治療組高、低劑量組腦組織含水量均顯著減少。表明活血化瘀藥物能降低腦組織含水量，降低顱內(nèi)壓。

2.3 促進新生血管生成，修復(fù)損傷組織 腦出血后會有血管破裂損傷，也會有部分新生血管生成，血管內(nèi)皮生長因子VEGF可以促進整合素的表達［12］，研究表明腦出血后VEGF表達升高［13］，在調(diào)控新生血管生成中起到了重要作用。劉宜峰等［14］用活血方（當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、赤芍、地龍）治療腦出血大鼠模型，通過免疫印跡法（Western法）檢測鼠腦VEGF表達，結(jié)果假手術(shù)組未見腦VEGF表達，模型組和活血組在造成腦出血模型后均有VEGF蛋白表達，模型組和活血組于21 d達到高峰，活血組第14～28天均高于模型組，結(jié)果提示活血法可明顯增高實驗?zāi)X出血大鼠的VEGF表達，從而促進微血管以及損傷組織的修復(fù)。吳季等［15］也利用活血方（當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、赤芍、地龍）灌胃治療腦出血的大鼠，結(jié)果假手術(shù)組未發(fā)現(xiàn)整合素α5表達，而模型組和活血組均發(fā)現(xiàn)了整合素α5表達，在腦出血7、14、21、28 d時活血組的整合素表達均高于模型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明活血方能促進整合素表達，從而促進新血管生成，修復(fù)微循環(huán)組織。陽鶴鵬等［16］也通過實驗發(fā)現(xiàn)，活血組和模型組的腦出血1天后有促血管生成素－1（Ang－1）表達，而正常組和假手術(shù)組則沒有Ang－1表達；模型組在21 d時Ang－1表達達高峰，隨后開始下降，活血組表達高峰時間提前至14 d，至21 d仍維持較高表達水平；各組在28 d均明顯減少，活血組自4 d開始明顯高于模型組，并且提前于14 d達到高峰，Ang－1是一種內(nèi)皮細胞特異性促血管生成因子，活血化瘀法促進Ang－1表達，從而促進血管生成。

2.4 抑制凝血酶活性，保護血腫周圍神經(jīng) 有學(xué)者從抗凝血酶角度對活血化瘀法治療腦出血提出新認識，凝血酶是導(dǎo)致腦出血后腦組織受損的重要因素，凝血酶［17］可致腦水腫、炎性反應(yīng)、癲癇等，因此抑制凝血酶活性對治療腦出血起著非常重要的作用。水蛭素具有抑制凝血酶活性的作用，魏秀娥等［18］采用重組的水蛭素治療腦出血大鼠，正常對照組沒有炎癥細胞浸潤，干預(yù)組和模型組血腫周圍均有炎癥細胞浸潤，干預(yù)組炎癥細胞浸潤比模型組小。陳柏林等［19］也利用活血組方（當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花）治療膠原酶誘導(dǎo)的腦出血大鼠，通過Western blot檢測鼠腦凝血酶敏感蛋白－1（TSP－1）表達，結(jié)果正常組和假手術(shù)組無TSP－1表達，模型組和活血組在各時間點均有TSP－1表達，腦出血4 d時，模型組TSP－1表達達到高峰，而此時活血組TSP－1表達比模型組低，說明活血組能抑制TSP表達，從而抑制凝血酶活性。崔桂云等［20］通過立體定位技術(shù)向?qū)嶒灤笫笞⑸淠?，造成凝血酶模型，此時血腫周圍白細胞介素－1β（IL－1β）表達提高，凝血酶組和凝血酶＋水蛭組IL－1β陽性細胞數(shù)明顯高于假手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，凝血酶＋水蛭素組各時間點的IL－1β陽性細胞數(shù)明顯低于凝血酶組，表明水蛭素能抑制凝血酶活性，減少凝血酶引起的級聯(lián)反應(yīng)。上述表明，活血化瘀能抑制凝血酶的活性，減輕腦水腫、炎性反應(yīng)等，從而保護血腫周圍神經(jīng)。

2.5 減少細胞凋亡，保護腦組織 腦出血后細胞凋亡與腦出血愈后康復(fù)緊密相關(guān)，減少腦出血后細胞凋亡［21］，能減輕腦組織損害，增進神經(jīng)功能修復(fù)。楊云芳等［22］采用蛭龍活血通淤膠囊灌胃治療腦出血大鼠，結(jié)果假手術(shù)組未見大量凋亡細胞，模型組和蛭龍活血通淤膠囊組有較多的凋亡細胞，蛭龍活血通淤膠囊3個不同劑量組在各個時間點的細胞凋亡均比模型組顯著減少，表明蛭龍活血通淤膠囊能減少細胞凋亡，從而減少腦出血后腦組織損傷，對神經(jīng)恢復(fù)具有促進作用。張德綢等［23］觀察三七對腦出血大鼠細胞凋亡的影響，通過TUNEL檢測細胞凋亡，發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組未見大量細胞凋亡，ICH組和三七干預(yù)組則有明顯的細胞凋亡，腦出血3 d時，細胞凋亡達到高峰，但是三七干預(yù)組在各個時間點的細胞凋亡均比ICH明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明活血化瘀藥能抑制腦出血后細胞凋亡，保護腦組織，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。

3 小結(jié)

上述研究表明活血化瘀法治療腦出血有著豐富的理論基礎(chǔ)，它是通過改善腦出血后低血流灌注、消除腦水腫、促進新生血管生成、減輕神經(jīng)毒性，減少腦組織損傷，保護腦神經(jīng)，作用機制復(fù)雜而多樣，為治療腦出血開辟了一條新途徑，但是探索運用活血化瘀合適時機的研究甚少；缺乏用藥時間窗、用藥劑量、治療療程方面的研究；另外活血化瘀法預(yù)防腦出血再出血研究未見涉及；所以今后要在此方面進行深入研究，尋找出合適、高效、安全的治療方案。

［1］ 尚雨露，孫鳴，彭昌鼎.高血壓腦出血急性期應(yīng)用活血化瘀法的必要性［J］.河北中醫(yī)，2008，30（6）：607.

［2］楊文明，李慶利.活血化瘀法在急性腦出血治療中的地位與作用［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2010，22（11）：944－947.

［3］金棟.腦出血急性期活血化瘀藥的應(yīng)用［J］.中國中醫(yī)急癥，2009，18（7）：1174－1175.

［4］Hermitte L，Cho TH，Ozenne B，et al.Very low cerebral blood volume predicts parenchymal hematoma in acute ischemic stroke［J］.Stroke，2013，44（8）：2318－2320.

［5］易智峰，方好，程謙，等.丹參川芎嗪對腦出血大鼠模型組織形態(tài)神經(jīng)功能和血流灌注的作用研究［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，32（4）：8－10.

［6］賀燕，戴宏偉，姬林，等.活血化瘀中藥對腦出血大鼠神經(jīng)功能和腦組織形態(tài)及血流灌注的影響［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，23（5）：363－366.

［7］戴瑛，馮美江，高俊鳳.三七總皂甙對大鼠腦出血后腦血流及細胞凋亡的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6（6）：683－685.

［8］侯學(xué)寨，張志民，郭麗菊，等.水蛭活血散腫口服液對實驗性腦出血大鼠腦水腫的影響［J］.河北中醫(yī)，2013，35（5）：756－757.

［9］Tang Y，Wu P，Su J，et al.Effects of Aquaporin－4 on edema formation following intracerebral hemorrhage［J］. Exp Neurol，2010，223（2）：485－495.

［10］崔向?qū)?，李玉波，李研，?活血、利水中藥對腦出血大鼠腦組織腫瘤壞死因子－α、核轉(zhuǎn)錄因子－κB及水通道蛋白－4表達的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（2）：203－208.

［11］吳向東，江嬌，馮淑明.逐瘀消腫合劑對兩種腦出血動物模型作用的實驗研究［J］.公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，23（6）：102－104.

［12］Hodivala－Dilke K.alpha v beta 3 integrin and angiogenesis：amoody integrin in a changing environment［J］.Curr Opin Cell Biol，2008，20（5）：514－519.

［13］Eicker SO，Hoppe M，Etminan N，et al.The impact of experimental preconditioning using vascular endothelial growth factor in stroke and subarachnoid hemorrhage［J］. Stroke Res Treat，2013，2013：948783.

［14］劉宜峰，邢之華，唐濤，等.益氣活血法對腦出血大鼠腦內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子蛋白表達的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2008，28（12）：1064－1066.

［15］吳季，張海男，唐濤，等.益氣活血法對腦出血大鼠血腫周圍新生血管內(nèi)皮整合素α5亞基表達的影響［J］.中國老年雜志，2012，32（22）：4933－4935.

［16］陽鶴鵬，邢之華，唐濤，等.益氣活血中藥對腦出血大鼠腦組織促血管生成素－1蛋白表達的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2009，24（2）：224－227.

［17］Lee JC，Cho GS，Choi BO，et al.Intracerebral hemorrhage－induced brain injury is aggravated in senescence－accelerated pronemice［J］.Stroke，2006，37（1）：216－222.

［18］魏秀娥，榮良群.局部應(yīng)用重組水蛭素對腦出血大鼠的治療作用［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（9）：33－35.

［19］陳柏林，邢之華，唐濤，等.益氣活血法對腦出血大鼠腦內(nèi)凝血酶敏感蛋白－1及其受體CD36表達的影響［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，27（4）：342－345.

［20］崔桂云，鄭娟，王慶廣，等.大鼠腦出血后IL－1β表達及凝血酶的干預(yù)作用［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4（12）：1073－1075.

［21］劉春梅，周俊山.腦出血大鼠血腫周圍腦組織白細胞和凋亡細胞變化及其與腦組織含水量的關(guān)系［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，24（5）：368－371.

［22］楊云芳，白雪，江云東，等.蛭龍活血通淤膠囊對腦出血大鼠神經(jīng)細胞凋亡與缺氧誘導(dǎo)因子－1α蛋白表達的作用研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2012，23（4）：964－965.

［23］張德綢，白雪，李小林.腦出血PAR－1、HIF－1α與細胞凋亡關(guān)系及中藥三七的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2013，24（4）：871－873.

Experimental study on promoting blood circulation to remove blood stasis in treating cerebral hemorrhage

LIU Tai1，GAO Yu-guang2，ZHANG Qing-ping1
（1．The First Affiliated Hospital of GuangxiMedical University，Nanning 530023，China；2．Guangxi University of Chinese Medical，Nanning 530001，China）

Intracerebral hemorrhage has high incidence and high mortality and high morbidity，there has a lot of researchs on the physiologicaland pathologicalmechanism ofbrain hemorrhage.In recentyears，the study found thatpromoting blood circulation to remove blood stasismethod in the process of physiological and pathological changes after intracerebral hemorrhage intervention plays a keymediating effect，it can promote vascular repair regeneration after cerebral hemorrhage，cerebralwater content，protect brain nerve function.These studies for promoting blood circulation to remove blood stasis method provides a basis for the treatment of cerebral hemorrhage.

Blood circulation；Cerebral hemorrhage；Review

R285.5

A

2095－5375（2015）08－0472－003

廣西基金項目資助（No.2013GXNSFAA019125）

劉泰，男，主任醫(yī)師，教授，研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是腦血管疾病的中西醫(yī)結(jié)合臨床、科研和教學(xué)工作，E－mail：liutai590216＠163.com

張青萍，男，副主任醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是腦血管疾病的中西醫(yī)結(jié)合臨床、科研和教學(xué)工作，Tel：0771－5848502，E－mail：wss1969＠126.com