靜脈補(bǔ)鐵藥物研究與應(yīng)用進(jìn)展

劉晉仙，李瑋濤，，張?jiān)谥?，，?榮，陳少鵬

（1.東營(yíng)市食品藥品檢驗(yàn)中心，山東東營(yíng)257091；2.?？萍瘓F(tuán)，山東東營(yíng)257067）

靜脈補(bǔ)鐵藥物研究與應(yīng)用進(jìn)展

劉晉仙1，李瑋濤1，2，張?jiān)谥?，2，李 榮2，陳少鵬2

（1.東營(yíng)市食品藥品檢驗(yàn)中心，山東東營(yíng)257091；2.?？萍瘓F(tuán)，山東東營(yíng)257067）

缺鐵性貧血及其引起的癥狀嚴(yán)重影響人們的身心健康，口服鐵劑治療效果與耐受性都有所不足，靜脈鐵劑與口服鐵劑比較，具有更好的效果和耐受性，在臨床上使用作用顯著，靜脈補(bǔ)鐵藥物已成為補(bǔ)鐵藥物開發(fā)研究的熱點(diǎn)。

鐵缺乏；貧血；靜脈補(bǔ)鐵

鐵元素作為人體中血紅蛋白、細(xì)胞色素酶、肌紅蛋白、以及某些特殊酶的重要組成成分，在人體必需的多種微量元素中，其含量是最多的。以鐵元素為活性中心的各種生物活性物質(zhì)，廣泛地參與體內(nèi)氧與二氧化碳的運(yùn)輸、交換，是體內(nèi)組織呼吸過(guò)程的重要組成部分。人體若出現(xiàn)鐵缺乏或鐵利用不暢，會(huì)嚴(yán)重影響氧與二氧化碳的轉(zhuǎn)運(yùn)、存取，導(dǎo)致體內(nèi)氧化還原反應(yīng)窒塞，代謝過(guò)程紊亂，導(dǎo)致貧血，進(jìn)而引發(fā)各種疾病的發(fā)生，嚴(yán)重影響人體成長(zhǎng)發(fā)育。機(jī)體對(duì)鐵的攝取和存儲(chǔ)如若出現(xiàn)不足，會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血。一些調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)國(guó)民中鐵缺乏情況嚴(yán)重，不同程度缺鐵人群高達(dá)2億人，缺鐵性貧血發(fā)生率達(dá)到20%之多，特別是在需要格外重視的學(xué)齡前兒童和孕產(chǎn)婦中，鐵缺乏的發(fā)生率高達(dá)40%，嚴(yán)重影響我國(guó)青少年的健康成長(zhǎng)。就全世界范圍來(lái)說(shuō)，約1／4的人口有不同程度的貧血癥狀［1］。隨著生活水平的提高，人們對(duì)健康越來(lái)越重視，日常飲食豐富，原發(fā)性的缺鐵性貧血近年來(lái)越來(lái)越少，目前臨床常見的缺鐵性貧血患者主要分布在婦產(chǎn)科、腎臟內(nèi)科和腫瘤科，由各種疾病引發(fā)，如產(chǎn)后出血、腎病、腫瘤化療、腸道炎癥等都會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的缺鐵性貧血。缺鐵性貧血（IDA）的患者治療，一是去除缺鐵病因；二是補(bǔ)充鐵劑，一般選擇通過(guò)補(bǔ)充鐵劑治療。近年來(lái)，人體補(bǔ)鐵劑的研究與開發(fā)生產(chǎn)已成為我國(guó)醫(yī)藥工作領(lǐng)域的重要課題。

補(bǔ)鐵方式主要有口服和靜脈補(bǔ)鐵兩種，口服鐵劑優(yōu)點(diǎn)在于使用方便，見效較快，但口服鐵劑對(duì)胃粘膜有較大的刺激，常有明顯的胃腸道不適癥狀，需要在兩餐間進(jìn)行服用這類鐵劑，且口服鐵劑還受食物成分的干擾以及體內(nèi)鐵儲(chǔ)備的影響，從而影響鐵的吸收和利用（如茶葉內(nèi)含有鞣酸，能與鐵離子形成沉淀），導(dǎo)致口服鐵劑治療效果變差甚至沒(méi)有治療效果。另外，胃腸道有疾病或者對(duì)鐵吸收不良的人群補(bǔ)鐵，口服鐵劑都不能做到有效治療。靜脈補(bǔ)鐵可以克服上述多種困難，經(jīng)臨床驗(yàn)證，較口服鐵制劑具有吸收快、療效高、無(wú)副作用等優(yōu)點(diǎn)。

1 靜脈鐵劑研究進(jìn)展

世界上在臨床中應(yīng)用的靜脈鐵劑主要有以下幾種：右旋糖酐鐵（Iron－dextran）、葡萄糖酸鐵鈉、蔗糖鐵、超順磁氧化鐵納米粒（Ferumoxytol）和羧基麥芽糖鐵。

1.1 右旋糖酐鐵 右旋糖酐鐵又稱為葡聚糖鐵，分為高分子右旋糖酐鐵和低分子右旋糖酐鐵，是右旋糖酐的重要衍生物之一，為右旋糖酐與氫氧化鐵的絡(luò)合物，含鐵量約為40%，化學(xué)分子式為［C6H10O3］n［Fe（OH）3］m。右旋糖酐鐵為一種褐色至黑色的無(wú)定形或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味澀，有吸濕性，易溶于水，不溶于乙醇等有機(jī)溶劑。我國(guó)靜脈補(bǔ)鐵劑長(zhǎng)期以來(lái)以右旋糖酐鐵為主，但是右旋糖酐鐵可產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，如休克、哮喘、血管性水腫及呼吸衰竭等，總體發(fā)生率約6%［2］。

1.2 蔗糖鐵 蔗糖鐵的化學(xué)成分為蔗糖分子與多個(gè)氫氧化鐵為核心形成的復(fù)合物。蔗糖分子圍繞在氫氧化鐵核心周圍與其共價(jià)結(jié)合，共同組成分子量為35 000～60 000 Da的復(fù)合體。蔗糖鐵復(fù)合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，少有不良反應(yīng)發(fā)生，這一產(chǎn)品與其他藥物相比，其優(yōu)勢(shì)在于補(bǔ)鐵快速安全并可一定程度上替代輸血，克服了口服補(bǔ)鐵治療口感差、療程長(zhǎng)、費(fèi)用高、效果慢、胃腸道反應(yīng)劇烈、用藥次數(shù)多、耐受性不佳的缺點(diǎn)，即使是消化道疾病引起的貧血也可使用，目前其臨床使用越來(lái)越多，慢慢替代了右旋糖酐鐵的應(yīng)用。

1.3 葡萄糖酸鈉鐵 葡萄糖酸鈉鐵注射液是一種大分子復(fù)合物，1959年開始臨床使用，在歐洲應(yīng)用廣泛，1999年2月，經(jīng)美國(guó)FDA以“優(yōu)先審評(píng)”通道批準(zhǔn)上市。副作用較右旋糖酐鐵低很多［3］，是一種有效的靜脈補(bǔ)鐵藥物。與蔗糖鐵相比，萄糖酸鈉鐵上市更早，有更多的臨床試驗(yàn)背景和臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

1.4 Ferumoxytol Ferumoxytol為多鏈羧甲基葡聚糖包裹的超順磁氧化鐵復(fù)合物納米粒（粒徑17～31 nm），這樣可以在藥物到的肝、脾、骨髓的巨噬細(xì)胞前阻止有生物活性的二價(jià)鐵與血漿組分接觸。在巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵離子從復(fù)合物中釋放出來(lái)，然后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鐵儲(chǔ)存池或通過(guò)血漿蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至紅系祖細(xì)胞合成血紅蛋白。臨床研究表明，相較于口服鐵劑，F(xiàn)erumoxytol能有效提高血紅蛋白水平。但是Ferumoxytol在使用中有引起低血壓和過(guò)敏的情況，用藥后30 min之內(nèi)，需觀察并檢測(cè)血液濃度。

1.5 羧基麥芽糖鐵 羧基麥芽糖鐵是一種新型的鐵絡(luò)合物，用麥芽糊精將鐵離子穩(wěn)定地絡(luò)合在其中，控制鐵的釋出，鐵離子能與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鐵蛋白結(jié)合以發(fā)揮作用，并防止釋放大量的游離鐵，減少有毒氧化物的形成，給藥間隔時(shí)間也延長(zhǎng)至1周，這明顯能降低部分醫(yī)療成本，減少一定就醫(yī)次數(shù)，很大程度上能提高患者的依從性［4］。羧基麥芽糖鐵能有效地提高輕到中度缺鐵性貧血患者的Hb和血清鐵蛋白濃度。于2007年在英國(guó)首次上市，目前在全球40個(gè)國(guó)家和地區(qū)注冊(cè)。2013年7月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療口服鐵劑療效不滿意或不能耐受口服鐵劑的IDA成年患者和治療非透析依賴的慢性腎臟?。∟D－CKD）成年患者的缺鐵性貧血。其制劑Injectafer是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療IDA的非右旋糖酐靜脈鐵劑。

2 靜脈鐵劑應(yīng)用前景

2.1 腎臟疾病 患有慢性腎衰竭的病人，很多情況下會(huì)產(chǎn)生鐵吸收障礙，常需同時(shí)使用促紅細(xì)胞生成制劑結(jié)合靜脈鐵劑進(jìn)行治療［5］。靜脈補(bǔ)鐵能有效地緩解腎衰患者的貧血狀態(tài)，美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)中給出意見，患有慢性腎臟?。–KD）的患者，其血清鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度都需要滿足具體要求，過(guò)低的血清鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度會(huì)惡化健康狀況；對(duì)血透患者也強(qiáng)烈推薦應(yīng)用靜脈鐵劑［6］。

2.2 腫瘤 腫瘤患者治療周期長(zhǎng)，并發(fā)癥多如營(yíng)養(yǎng)不良、溶血、鐵吸收障礙、出血、腎功能損害等，常常會(huì)導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素在體內(nèi)合成缺乏。臨床上多數(shù)只能依賴輸血、使用促紅細(xì)胞生成制劑或靜脈鐵劑治療。促紅細(xì)胞生成制劑的使用雖然能快速有效地改善貧血狀態(tài)，但是同時(shí)也會(huì)無(wú)差別地促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，加大復(fù)發(fā)概率。而如果在使用促紅細(xì)胞生成制劑的同時(shí)聯(lián)合使用靜脈鐵劑治療，可顯著降低促紅細(xì)胞生成制劑的使用。Beguin等［7］在患有淋巴瘤病人接受骨髓移植的治療中輔以靜脈鐵劑，顯著降低了促紅細(xì)胞生成制劑的使用劑量，血紅蛋白達(dá)到目標(biāo)值所用的時(shí)間也更短。另外靜脈補(bǔ)鐵能顯著提高機(jī)體血液能力，減少對(duì)輸血的依賴。

2.3 心臟病 研究表明，患有慢性心衰的患者，半數(shù)以上同時(shí)存在貧血癥狀。貧血狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間存在，會(huì)引起血小板數(shù)量增加，增大了心血管出現(xiàn)栓塞的可能性。Anker等［8］459例患有慢性心臟病的病人進(jìn)行跟蹤研究，只輔以羧基麥芽糖鐵治療就可以顯著改善心衰患者的貧血癥狀和生活質(zhì)量。

另外，靜脈補(bǔ)鐵藥物能顯著改善健康相關(guān)生活質(zhì)量，對(duì)貧血和非貧血患者均具有作用［9］，總之，隨著研究開發(fā)的深入，新型靜脈補(bǔ)鐵劑的臨床應(yīng)用不良反應(yīng)呈明顯減少趨勢(shì)，靜脈補(bǔ)鐵治療方式得到了廣泛的接受。靜脈補(bǔ)鐵劑的臨床適應(yīng)病癥也有所拓展，如在腎臟疾病、腫瘤疾病、心臟病的治療中，都有很好輔助治療作用。靜脈補(bǔ)鐵劑未來(lái)有很好的研究發(fā)展空間。

［1］ De Benoist B，McLean E，Egli I，et al.Worldwide prevalence of anaemia 1993－2005［C］.Geneva：World Health Organization，2008.

［2］ 李國(guó)剛.靜脈補(bǔ)鐵在腎性貧血治療中的應(yīng)用［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)（泌尿系統(tǒng)分冊(cè)），2001，21（2）：51－53.

［3］ Michael B，Coyne DW，F(xiàn)ishbane S，et al.Sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patients：adverse reactions compared to placebo and Iron dextran［J］.Kidney International，2002，61（5）：1830－1839.

［4］ Lyseng－Williamson KA，Keating GM.Ferric carboxymaltose：a review of its use in iron－deficiency anaemia［J］. Drugs，2009，69（6）：739－756.

［5］ National Kidney Foundation Anemia Work Group.NKFDOQIclinical practice guidelines for the treatmentof anemia of chronic renal failure.National Kidney Foundation－Dialysis Outcomes Quality Initiative［J］.Am JKidney Dis，1997，30（Suppl3）：192－240.

［6］ Wish JB.Intravenous Iron：not just for hemodialysis patients anymore［J］.Perit Dial Int，2008，28（2）：126－129.

［7］ Beguin Y，Maertens J，De PrijckB，et al.Darbepoietin－α andⅣiron administration after autologous hematopoetic stem cell transplantation：a prospective randomized multicentertrial［C］.San Francisco：American Society of Hematology，2008.

［8］ Anker SD，Comin Colet J，F(xiàn)ilippatos G，et al.Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and Iron deficiency［J］.N Engl JMed，2009，361（25）：2436－2448.

［9］ Comin－Colet J，Lainscak M，Dickstein K，et al.The effect of intravenous ferric carboxymaltose on health－related quality of Life in patientswith chronic heart failure and I-ron deficiency：a subanalysis of the FAIR－HF study［J］. Eur Heart J，2013，34（1）：30－38.

Research progress and indications of intravenous ferric carboxymaltose

LIU Jin-xian1，LIWei-tao1，2，ZHANG Zai-zhong1，2，LIRong2，CHEN Shao-peng2
（1．Dongying Inspection Center for Food and Drug，Dongying 257091，China；2．Haike Group，Dongying 257067，China）

Iron－deficiency anemia and its symptoms affect people′s health seriously；the effect of oral iron therapy and tolerance are poorly.Compared with oral iron，F(xiàn)erric carboxymaltose ismore effective，better tolerated.It has a significant effect in clinical use.Discovery and study of ferric carboxymaltose is becomingmore and more important.

Iron deficiency；Anemia；Intravenous iron

R973＋.3

A

2095－5375（2015）08－0475－003

劉晉仙，女，研究方向：藥品檢驗(yàn)，E－mail：1194682806＠qq.com