激動劑長方案中卵巢過度刺激綜合征的預(yù)防

李娜，師娟子

（西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710003）

卵巢過度刺激綜合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome，OHSS）是輔助生殖技術(shù)（ART）控制性超排卵（Controlled Ovarian Hyperstimulation，COH）治療中常見并發(fā)癥，發(fā)生率約20%～33%［1］。發(fā)病機制不明，可能是多卵泡發(fā)育的基礎(chǔ)上，HCG刺激顆粒-黃體細(xì)胞產(chǎn)生大量血管內(nèi)皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），與受體結(jié)合后促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，導(dǎo)致血管通透性改變，體液滲透于第三體腔，出現(xiàn)腹腔及胸腔積液。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)血栓、肝腎衰竭，甚至危及生命。預(yù)測每100 000個IVF周期中約有0～3個死亡病例［2］。根據(jù)HCG 誘發(fā)排卵時間將OHSS分為早發(fā)型與遲發(fā)型。早發(fā)型OHSS是HCG 注射后9d之內(nèi)發(fā)生，主要由外源性HCG 刺激導(dǎo)致，與卵巢反應(yīng)有關(guān)。遲發(fā)型OHSS是HCG 注射10d之后發(fā)生，主要由胚胎著床后內(nèi)源性HCG 或黃體支持中HCG 刺激導(dǎo)致。其發(fā)生與卵巢反應(yīng)關(guān)系較小，不僅治療棘手，且先期的預(yù)防策略對其作用有限［3］。

激動劑長方案是目前常用的垂體降調(diào)節(jié)方案，多用于年齡輕、卵巢儲備功能良好的患者，其是OHSS 的高發(fā)人群。2014 年我中心長方案中OHSS發(fā)生率為19.76%，遠(yuǎn)高于全年平均水平（7.03%）。因此激動劑長方案中預(yù)防OHSS 發(fā)生具有重要的臨床意義。回顧文獻，結(jié)合我中心的經(jīng)驗，本文對激動劑長方案中如何預(yù)防OHSS 進行總結(jié)。

一、OHSS發(fā)生的風(fēng)險因素（表1）

1.主要風(fēng)險因素：年齡＜33 歲、既往OHSS病史、多囊卵巢綜合征（PCOS）及卵巢多囊樣（POC）改變患者，抗苗勒管激素（AMH）

年輕女性卵巢儲備功能佳，可募集卵泡數(shù)目多，加之促性腺激素受體密度高，易發(fā)生OHSS，研究證實年齡＜33歲是OHSS的風(fēng)險因素［4］。前次中重度OHSS尤其是有住院治療病史，再次發(fā)生OHSS風(fēng)險極高，屬于高危人群。PCOS 及卵巢PCO 改變（單側(cè)卵巢2～8mm竇卵泡數(shù)≥12 個）在多個研究中均提示是OHSS主要風(fēng)險因素［5］。AMH 對高反應(yīng)預(yù)測具有一定意義，優(yōu)于年齡。Van Rooij等［6］研究認(rèn)為AMH 3.36ng／ml作為截斷值預(yù)測OHSS發(fā)生其敏感度為90.5%，特異度為81.3%。而具體預(yù)測高反應(yīng)的AMH 截斷值取決與實驗室的檢測方法，La Maroca等［7］研究顯示AMH＞7ng／mL提示OHSS高風(fēng)險。目前尚缺少國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的AMH 預(yù)測值。

2.次級風(fēng)險因素：竇卵泡計數(shù)（AFC）、血清雌二醇（E2）水平、獲卵數(shù)

AFC可以作為OHSS預(yù)測的風(fēng)險因素。Kwee等［8］報 道，對 于IVF 患 者，以14 個 竇 卵 泡 作 為 界值，其預(yù)測OHSS 的敏感度為82%，特異度為89%。COH 治療中，隨著多卵泡發(fā)育，體內(nèi)雌激素水平的增高，促使血清VEGF 增高，導(dǎo)致血管通透性改變，出現(xiàn)第三體腔液體增多。因此高水平的E2是發(fā)生OHSS 的高危因素。2008 年美國生殖醫(yī)學(xué)會（ASRM）建議，當(dāng)E2水平迅速上升或超過9 150pmol／L時需謹(jǐn)慎OHSS發(fā)生［9］。2015年有學(xué)者將HCG 日≥12mm卵泡數(shù)大于20枚、E2水平＞14 640pmol／L，定義為OHSS 高風(fēng)險［10］。獲卵數(shù)與體內(nèi)E2水平呈正相關(guān)，IVF周期中獲卵數(shù)＞20枚預(yù)測OHSS的準(zhǔn)確性為88%［6］。2014年我中心獲卵數(shù)＞15枚患者中OHSS發(fā)生率42.71%，占全年所有OHSS患者的96.79%。提示獲卵數(shù)＞15 枚是OHSS 發(fā)生的高危因素。

3.可能風(fēng)險因素：VEGF 水平、低體重及低體重指數(shù)（BMI）、過敏體質(zhì)

VEGF是一種血管源性糖蛋白，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，增加細(xì)胞慘透性。研究顯示獲卵數(shù)與卵泡液中VEGF的濃度正相關(guān)，OHSS患者血清中VEGF濃度增高［11］，卵泡液、胸水、腹水中均含有大量VEGF，它是導(dǎo)致OHSS發(fā)生時出現(xiàn)血管滲透增高的主要因子，在OHSS 的發(fā)病機制中可能起主導(dǎo)作用。但也有與之矛盾的報道［12］。臨床發(fā)現(xiàn)低體重及低BMI與OHSS 相關(guān)；過敏體質(zhì)患者易發(fā)生OHSS的問題，尚需研究論證。

表1 OHSS 風(fēng)險因素的具體標(biāo)準(zhǔn)

二、OHSS的預(yù)防措施（表2）

1.選擇方案：對于卵巢高反應(yīng)患者，目前國內(nèi)多采用激動劑降調(diào)節(jié)長方案（同行交流）。因抑制了內(nèi)源性Gn釋放，必須增加外源性FSH 刺激卵巢，增加OHSS風(fēng)險。拮抗劑通過GnRH 受體結(jié)合，抑制內(nèi)源性LH 釋放，在卵泡直徑12～14 mm 時添加，不抑制早期內(nèi)源性FSH。與激動劑方案比較，顯著減低中度OHSS發(fā)生率［13-14］。

2.選擇適宜的降調(diào)節(jié)藥物劑量：促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotrophin Releasing Hormone antagonist，GnRH-a）藥物劑量與垂體抑制程度有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)短效GnRH-a 0.05mg／d×14 d與0.1mg／d×7d后改為0.05mg／d×7d比較，獲卵＞20 枚患者比例增大，預(yù)防OHSS 取消率增高［15］。對于OHSS高危人群，適宜選擇劑量較大的GnRH-a 方案，增強對垂體及卵巢的抑制，避免COH 后期成熟卵泡過多，E2水平過高。

3.胰島素增敏劑：二甲雙胍（metformin），通過降低AMH 及胰島素產(chǎn)生VEGF，降低OHSS發(fā)生風(fēng)險，尤其對PCOS患者有意義。包括5個隨機對照試驗（RCT）研究的Meta分析顯示，PCOS患者宮腔內(nèi)人工受精（IUI）／IVF 治療前服用二甲雙胍可以有效降低OHSS風(fēng)險（OR：0.21；95%CI：0.11～0.41；P＜0.000 01）［16］。

4.選擇適宜Gn啟動時機：常規(guī)GnRH-a降調(diào)節(jié)治療時間為14d，降調(diào)節(jié)達(dá)標(biāo)后開始使用促性腺激素（Gonadotropin，Gn）。對于OHSS 高風(fēng)險者，可以適當(dāng)延遲Gn啟動時間2～3d，待體內(nèi)FSH 回升，卵巢卵泡逐漸增大，出現(xiàn)優(yōu)勢化卵泡趨勢時開始Gn用藥。可以利用卵泡的非同步發(fā)育篩選優(yōu)質(zhì)卵泡，降低獲卵數(shù)，避免血清E2水平過高。

5.降低Gn用量：IVF患者COH 中Gn藥物劑量的選擇至關(guān)重要，尤其是對于OHSS 高風(fēng)險患者。根據(jù)患者年齡、BMI、AFC、AMH 及前次COH情況，選擇較低起始劑量，F(xiàn)SH 112.5～150U／d 起始，5d后根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整用藥?；虿捎眠f減方案（step-down），F(xiàn)SH 150～225U／d 起始，3d后減為112.5～150U／d，共5d，之后根據(jù)B超監(jiān)測及血清性激素情況調(diào)整用藥。我們觀察到Gn起始劑量過大，將導(dǎo)致多個卵泡同步發(fā)育，增加獲卵數(shù)、血清E2水平及卵巢體積，增加OHSS風(fēng)險。對于高風(fēng)險人群，HCG 日避免使用FSH。

6.COH 治療中Gn的調(diào)整及中斷FSH（Coast-ing）方案：COH 治療中體內(nèi)E2水平及小卵泡數(shù)量對OHSS 發(fā)生具有預(yù)測價值，我中心目前標(biāo)準(zhǔn)為，當(dāng)Gn第6天≥11mm 卵泡數(shù)大于18枚，E2水平＞5 490～7 320pmol／L，考慮Gn減量。減量時謹(jǐn)慎，一般不超過前日劑量的1／3。

中斷FSH（Coasting）方案：是在COH 后期停用Gn，大卵泡對FSH 的依賴較小，其慣性作用仍能完成最后的生長和成熟。Coasting方案起始時機無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為血清E2介于9 150～21 960pmol／L、20%～30%主導(dǎo)卵泡直徑＞16mm、總卵泡數(shù)20～30個以上時開始，Coasting 時間不宜超過3d，待E2＜10 980pmol／L，注射HCG 誘發(fā)排卵。D’Angelo等［17］的系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，Coasting不能避免高?；颊甙l(fā)生OHSS，但可以減少意外事件，減少嚴(yán)重病例發(fā)生。同時顯示Coasting組與正常對照組的卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎評分結(jié)果相似，提示Coasting方案不影響卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量。Kovacs等［18］研究也發(fā)現(xiàn)Coasting對卵母細(xì)胞質(zhì)量沒有影響，但可能會影響子宮內(nèi)膜容受性，而導(dǎo)致胚胎種植率下降。

7.誘導(dǎo)卵泡最終成熟的時機、藥物、劑量：常規(guī)情況下，我中心誘導(dǎo)卵泡最終成熟的時機為＞17mm卵泡占＞14 mm 卵泡總數(shù)的60%；針對OHSS 高風(fēng)險患者則定為3 枚卵泡＞或接近17mm，E2水平＞14 640pmol／L，即行HCG 注射。

HCG 是經(jīng)典誘導(dǎo)卵泡最終成熟的藥物，但半衰期長達(dá)30h，用藥8d后仍可檢測到外源性HCG［19］。重組黃體生成素（r-LH）15 000～30 000 U 也可以誘導(dǎo)卵泡成熟，而且比HCG 更加安全，但費用昂貴。GnRH 激動劑可以激發(fā)垂體釋放內(nèi)源性LH，促使卵母細(xì)胞最終成熟，與HCG 比較可降低OHSS發(fā)生風(fēng)險［20］，但只適用于拮抗劑方案或非垂體降調(diào)節(jié)方案。最新研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激肽B（kisspeptin）也可以作為誘導(dǎo)卵泡最終成熟的藥物［21］。

超促排卵最后使用HGC是OHSS發(fā)生的觸發(fā)因素，不注射HCG 則不會發(fā)生OHSS［21］。如果減少HCG 劑量是否將減少OHSS發(fā)生？有試驗比較不同劑量尿源性HCG 誘發(fā)排卵效果，發(fā)現(xiàn)HCG 5 000IU 或10 000IU 對獲卵率沒有影響，但都會導(dǎo)致嚴(yán)重的OHSS［22］。對不同時期的數(shù)據(jù)作比較，使用5 000IU 與3 300IU HCG 的兩組患者，提示低劑量HCG 顯著降低早發(fā)型OHSS和重度OHSS發(fā)生，臨床妊娠率相似［23］。目前報道最低有效的HCG 劑 量 為2 000IU［24］。但 有 學(xué) 者 認(rèn) 為 降 低HCG 劑量不能完全避免OHSS發(fā)生［25］。基于倫理考慮目前缺乏多中心隨機對照研究。

8.未成熟卵體外培養(yǎng)成熟（in vitro maturation，IVM）：對于PCOS或OHSS高風(fēng)險患者可采用IVM［26-27］，在 主 導(dǎo) 卵 泡12～14 mm 時 注 射HCG，取卵后體外繼續(xù)培養(yǎng)成熟，可以避免E2過高，預(yù)防OHSS發(fā)生。據(jù)報道IVM 臨床妊娠率為20%～54%［26-28］。我中心自2010年開展此項技術(shù)，在PCOS患者的治療中主導(dǎo)卵泡14mm 時行HCG誘發(fā)排卵，36h取卵后行IVM。共行68個周期，臨床妊娠率47.37%，無重度OHSS發(fā)生。

9.輔助藥物：OHSS發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)為E2升高，HCG 刺激后VEGF大量表達(dá)，導(dǎo)致血管通透性增加，血漿外滲，血液濃縮。目前報道下列藥物對OHSS發(fā)生有預(yù)防作用。

多巴胺受體激動劑（卡麥角林）可阻斷VEGF受體-2的磷酸化，減少血管通透性，而不影響黃體生 成。Amir 等［10］報 道 針 對OHSS 高 危 人 群 自HCG 日使用卡麥角林0.5mg口服，連續(xù)8d，顯著降低腹水及中度OHSS發(fā)生率，且妊娠結(jié)局與對照組比較無差異。我中心具體用法：溴隱亭2.5mg／d自HCG 日開始口服、連續(xù)7d，口服若出現(xiàn)惡心嘔吐可改用陰道給藥。糖皮質(zhì)激素通過其抗炎、改善微循環(huán)和降低血管通透性的作用減少OHSS的發(fā)生［29］，具體用法：強的松5mg／d，自取卵術(shù)后開始、連續(xù)10d。萬汶（6%羥乙基淀粉130／0.4）［30］可抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善微循環(huán)，對OHSS的發(fā)生有預(yù)防作用。芳香化酶抑制劑—來曲唑，阻止E2合成，避免E2過高，從而阻止或減輕OHSS。鈣離子可維持細(xì)胞膜的通透性和完整性，鈣劑的使用可以降低毛細(xì)血管通透性及增強致密性，防止液體滲出，減輕腹水癥狀?？刹捎闷咸烟撬徕}20ml靜脈推注，連續(xù)3d［31］。針對高反應(yīng)行激動劑長方案者，采用短效口服避孕藥（OC）預(yù)處理，可以降低取卵日雌激素水平，減少獲卵數(shù)，降低重度OHSS發(fā)生率，縮短因OHSS的住院時間［32］。

10.胚胎移植策略：早期OHSS發(fā)生是在使用HCG 后3～7d，囊胚培養(yǎng)可以將移植時間推遲到取卵后5d，為OHSS高危患者爭取48h的治療時間。多胎妊娠內(nèi)源性HCG 水平高，是發(fā)生晚期OHSS的高危因素，單胚胎移植可避免多胎發(fā)生。針對OHSS風(fēng)險的患者，認(rèn)真評估患者耐受性及后期情況后，可以考慮囊胚培養(yǎng)后選擇性單囊胚移植策略，但不能排除遲發(fā)型OHSS風(fēng)險［33］。2014年我中心獲卵＞15 枚患者選擇性單囊胚（D5）移植妊娠率67.46%，中重度OHSS發(fā)生率0.59%；同期獲卵＞15枚患者胚胎（D3）移植臨床妊娠率62.5%，中重度OHSS發(fā)生率1.92%。提示對于高風(fēng)險人群采用選擇性單囊胚移植能夠在保證臨床妊娠率的前提下降低OHSS發(fā)生。

11.黃體支持避免使用HCG：OHSS發(fā)生機制中HCG 的刺激作用是重要一環(huán)。黃體支持使用HCG 會增加OHSS風(fēng)險。對于OHSS高風(fēng)險患者避免使用HCG 黃體支持。目前我中心規(guī)定獲卵＞5枚的新鮮胚胎移植周期禁用HCG 黃體支持治療。

12.全胚冷凍：取卵術(shù)后，如果胚胎移植，胚胎種植后內(nèi)源性HCG 升高會加重早發(fā)型OHSS 癥狀，或引發(fā)遲發(fā)型OHSS。若取卵后全胚冷凍，則隨著體內(nèi)甾體激素水平的回落，OHSS 風(fēng)險降低［34］，即使發(fā)生OHSS，其嚴(yán)重程度降低及持續(xù)時間縮短。多個隨機對照試驗（RCT）研究顯示，全胚冷凍與新鮮胚胎移植比較，不降低臨床妊娠率，移植后出生率亦無差異［35-36］。目前使用的胚胎玻璃化冷凍技術(shù)與以往慢凍技術(shù)比較，具有更高的胚胎復(fù)蘇率、繼續(xù)妊娠率［37］，并且子代隨訪安全［38］。因此對于高?；颊咝腥呃鋬?，是很多學(xué)者的共識［2，33］。

我中心2014年全年獲卵＞15枚患者中，新鮮周期胚胎（D3＋D5）移植臨床妊娠率65.9%%，中重度OHSS發(fā)生率3.08%；而全胚冷凍（玻璃化冷凍技術(shù)）后第1次凍融胚胎移植（FET）周期臨床妊娠率72.3%，中重度OHSS 發(fā)生率1.41%。與新鮮胚胎移植周期比較，全胚冷凍行FET 不僅有效降低OHSS 發(fā)生，而且臨床妊娠率相當(dāng)，是預(yù)防OHSS高效安全的措施。但患者費用增加，并存在胚胎復(fù)蘇失敗風(fēng)險。

13.取消周期：確切證據(jù)［39］表明，取消周期并避免注射HCG 是預(yù)防OHSS的有效措施。若發(fā)生重度或極重度OHSS也可考慮取消周期，避免注射HCG，可緩解癥狀。但考慮到患者的經(jīng)濟及心理負(fù)擔(dān)，應(yīng)謹(jǐn)慎評估。

14.終止妊娠：針對嚴(yán)重的遲發(fā)型OHSS患者，終止妊娠是減輕癥狀的有效措施。隨著內(nèi)源性HCG 水平的回落，OHSS癥狀迅速緩解。

總之，OHSS是危及生命的醫(yī)源性疾病，必須引起高度重視。體內(nèi)高雌激素水平及誘發(fā)卵泡最終成熟的HCG 是OHSS的發(fā)病基礎(chǔ)。降調(diào)節(jié)長方案因其多適用于年輕及卵巢中-高反應(yīng)人群，OHSS預(yù)防更加重要。早期識別OHSS 高危人群，ART 的不同環(huán)節(jié)采用相應(yīng)的措施可以預(yù)防OHSS 發(fā)生或緩解臨床癥狀（表1、2）。而具體措施的有效性仍需要更多臨床研究進一步證實。

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