中藥復(fù)方制劑聯(lián)合黃體酮膠丸治療黃體功能不全性不孕的臨床觀察

張睿，孫玉琴

（山東省淄博市婦幼保健院，淄博 255029）

不孕癥中因黃體功能不全（LPD）引起者約占3.5%～10%［1］。而該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能的諸多因素，均可導(dǎo)致LPD［1］。其主要表現(xiàn)為孕激素的不足和黃體維持的時間不足，因而不僅會使得子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，妨礙孕卵著床而不孕，即使僥幸著床，也會因孕激素的分泌不足而流產(chǎn)［2］。對于黃體功能不足的治療，臨床上有多種方法，效果不一。我們經(jīng)過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合黃體酮膠丸治療黃體功能不全性不孕具有良好的效果。

一、資料與方法

1.研究對象：病例來源于2012年1月至2013年10月就診于淄博市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心的LPD 不孕癥患者。

LPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中華婦產(chǎn)科學(xué)》［3］擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）月經(jīng)周期縮短，月經(jīng)頻發(fā)，經(jīng)前淋漓出血，經(jīng)量多少不一，經(jīng)期延長，不孕及早孕流產(chǎn)史；（2）基礎(chǔ)體溫（BBT）黃體期＜11d；（3）黃體期溫差＞0.3 ℃；（4）移行期（低溫到高溫）＞3d；（5）高溫相波動＞0.1 ℃；（6）BBT 上升第7 天孕酮（P）＜31.8nmol／L；（7）BBT 上升第9天子宮內(nèi)膜活檢顯示分泌期子宮內(nèi)膜，部分腺體分泌欠佳或反應(yīng)不良。以上指標(biāo)具備（1）和（2）～（7）項(xiàng)中的任何1項(xiàng)或以上，即可確立診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合LPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者輸卵管碘油造影檢查顯示雙側(cè)輸卵管通暢；基礎(chǔ)內(nèi)分泌化驗(yàn)檢查均在正常范圍內(nèi)；男方精液參數(shù)正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）黃體酮藥物過敏者；（2）有過卵巢手術(shù)史者，單側(cè)卵巢者；（3）肝腎嚴(yán)重疾患者及疾病急性期；（4）超聲診斷多囊卵巢綜合征（PCOS）；（5）年齡超過36 歲；（6）卵巢儲備功能下降（FSH＞10 U／L）；（7）子宮內(nèi)膜異位癥或任何類型內(nèi)分泌疾病；（8）輸卵管阻塞；（9）其他疾病正在較長時間服藥患者，合并子宮肌瘤、生殖道腫瘤者；（10）自然周期監(jiān)測未見排卵者。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者278例。患者年齡20～35歲，病程1～10年。

2.分組：按患者就診日期分組。周一就診者為A 組（黃體酮膠丸組），周三就診者為B 組（復(fù)方玄駒膠囊組），周六就診者為C 組（黃體酮膠丸聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊組）。所有患者對自身的治療方案都知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會討論研究并同意實(shí)施。

3.治療：278例患者均連續(xù)觀察2～3個月，自然周期經(jīng)陰道超聲監(jiān)測至排卵。A 組（黃體酮膠丸組）89例，排卵后第2天起用黃體酮膠丸（琪寧，浙江愛生藥業(yè)），200 mg／d，連服10d，共3 個周期；B組（復(fù)方玄駒膠囊組）66例，月經(jīng)第5天開始服用復(fù)方玄駒膠囊（浙江施強(qiáng)藥業(yè)）每次3粒，3次／d，服用至下次月經(jīng)來潮，共3個周期；C 組（黃體酮膠丸＋復(fù)方玄駒膠囊組）123例，月經(jīng)第5天開始服用復(fù)方玄駒膠囊（同B組），并在排卵后第2天起給予口服黃體酮膠丸（同A 組），共3個周期。

B組和C組患者服用復(fù)方玄駒膠囊至檢測出妊娠為止。所有患者妊娠后常規(guī)黃體支持治療至孕10周。

4.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：自行設(shè)定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：治療后臨床癥狀消失，且患者已經(jīng)確診為臨床妊娠；顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)或P＞31.8nmol／L；有效：癥狀有改善；無效：癥狀無改善。妊娠患者隨訪至分娩。

5.觀察指標(biāo)：所有患者均從治療的第2周期開始觀察。具體觀察指標(biāo)：治療后臨床癥狀的變化，包括月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量及伴隨癥狀等；B 超監(jiān)測排卵后第6天抽取靜脈血測血清P水平，連續(xù)2個周期（取平均值）；監(jiān)測排卵，排卵后第1天在陰道超聲下測量子宮內(nèi)膜的厚度，連續(xù)2個周期（取平均值）；妊娠結(jié)局隨訪情況。

6.統(tǒng)計學(xué)處理：自身前后比較用配對t檢驗(yàn)，分類資料用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.治療前患者一般情況比較：3組間患者年齡、病程、黃體期P 水平等比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

表1 3組患者一般情況比較（±s）

表1 3組患者一般情況比較（±s）

組 別 例數(shù) 年齡（歲） 病程（年） 黃體期P水平（nmol／L）A 組89 28.0±3.2 1.5±2.2 19.56±12.18 B組 66 30.0±3.0 1.6±2.1 19.97±9.95 C組123 29.5±3.4 1.8±2.0 19.75±11.19

2.3種方案療效比較：3組患者治療后的黃體期P水平及子宮內(nèi)膜厚度均顯著優(yōu)于治療前（P＜0.05），且C 組黃體期P 水平的改善幅度顯著高于其他兩組（P＜0.05）（表2）。

表2 3組患者治療前后孕激素水平和子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

表2 3組患者治療前后孕激素水平和子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

注：黃體期P水平和子宮內(nèi)膜厚度為治療后第2和第3周期的測量均值；與同組治療前比較，＊P＜0.05；與其他兩組比較，＃P＜0.05

組 別 例數(shù) 黃體期P水平（nmol／L）子宮內(nèi)膜厚度（cm）A組 治療前 89 19.56±12.18 0.80±0.13 治療后 89 57.62±11.45＊ 0.93±0.22＊B組 治療前 66 19.97±9.95 0.83±0.21 治療后 66 42.58±11.80＊ 0.91±0.09＊C組 治療前 123 19.75±11.19 0.82±0.24 治療后 123 73.65±12.08＊＃ 0.98±0.25＊

C組在改善黃體功能不足的臨床癥狀、提高受孕率方面的治療效果顯著優(yōu)于其他兩組（P＜0.05）（表3）。

3.患者妊娠結(jié)局隨訪：整個研究過程中，114例患者妊娠（表3）。其中，有2例宮外孕（B、C組各1例），均入院治療；7 例胚胎停止發(fā)育行清宮術(shù)（A 組2例、B組3例、C組2例）；6例失訪（A 組2例，B組1例，C組3例）。其余患者均分娩健康嬰兒。

有2例患者（A 組）在孕期出現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀，繼續(xù)服用復(fù)方玄駒膠囊進(jìn)行保胎后，患者繼續(xù)妊娠；對于3例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者（A 組2例，C 組1例），妊娠后繼續(xù)黃體支持并加用復(fù)方玄駒膠囊保胎至孕8周，效果良好。

三、討論

LPD 是指孕酮生成缺乏和由此產(chǎn)生的種植失敗。在黃體期，黃體產(chǎn)生孕酮是對黃體生成素（LH）和人絨毛膜促性腺素（HCG）刺激作出的反應(yīng)，而這種反應(yīng)對子宮內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化并容受胚胎種植是非常必要的［5］。P 不僅維持子宮內(nèi)膜的發(fā)育，而且還通過改變免疫系統(tǒng)產(chǎn)生非炎性的輔助性T細(xì)胞-2（Th2）潛在性地維持胚胎的存活［6］。當(dāng)LPD被確診后，黃體支持是最常用的治療手段［7］。Atmaca等［8］和Erdem 等［9］對黃 體 期P支 持 的 益 處 給出了正面結(jié)論的報告。

LPD 的治療一直是困擾臨床的一個問題，尤其是患者伴有不育和早期流產(chǎn)等情況時。臨床上對于LPD 的治療主要選擇黃體期補(bǔ)充天然P，在一定程度上，可以改善患者的癥狀，但在增強(qiáng)卵泡質(zhì)量、提高受孕率方面，效果不顯著。尤其是對于由于P 缺乏的部分復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，單純補(bǔ)充P也并不能改變?nèi)焉锏慕Y(jié)局，而中醫(yī)在治療LPD 性不孕癥中有一定的優(yōu)勢［10］。在中醫(yī)理論中，黃體功能不全屬于“月經(jīng)先期”、“經(jīng)期延長”、“不孕”等范疇，中醫(yī)“腎虛”是其主要的病機(jī)之一［11］，腎虛可導(dǎo)致生殖、生理軸功能紊亂。使腎的閉藏功能失調(diào)，導(dǎo)致LPD 的發(fā)生。黃體功能不健或P合成功能不良，或因排卵前卵泡顆粒細(xì)胞準(zhǔn)備不足，均可導(dǎo)致不孕。中醫(yī)治療LPD 主要以溫補(bǔ)腎陽為主，補(bǔ)腎能促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵，并將低的雌激素水平恢復(fù)至正常，腎陽強(qiáng)健尚可維持基礎(chǔ)體溫的高溫水平。復(fù)方玄駒膠囊是以黑螞蟻為君藥，輔以淫羊藿、蛇床子、枸杞子，四味藥配伍，具有溫腎、壯陽、益精的功效。王忠等［12］研究表明黑螞蟻具有補(bǔ)腎壯陽作用，其促進(jìn)生殖內(nèi)分泌功能的生物學(xué)作用可能是直接通過下丘腦-垂體-性腺軸起作用；而淫羊藿具有激素樣作用，其作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，可提高血清中E2水平，增加小鼠性器官重量［13］，增加卵巢中卵母細(xì)胞儲備量［14］等。在本研究中，中西藥聯(lián)合用藥起到了很好的作用效果，復(fù)方玄駒膠囊和黃體酮膠丸聯(lián)合用藥組患者的妊娠率達(dá)到51.2%。這可能與復(fù)方玄駒膠囊可以適當(dāng)提高患者的孕激素水平、增加子宮內(nèi)膜的厚度有關(guān)。

表3 3組患者治療效果比較［（n（%）］

綜上研究結(jié)果表明，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合黃體酮膠丸治療LPD 性不孕癥的治療效果顯著，安全可靠，副作用小，值得臨床應(yīng)用和推廣。

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