不同卵巢刺激方案在卵巢儲(chǔ)備功能下降婦女中的應(yīng)用效果

王彬++++++梁見弟++++++彭宇洪++++++陳惠南++++++劉志剛++++++莫玉琴

[摘要]目的 研究不同卵巢刺激方案在卵巢儲(chǔ)備功能下降婦女中的應(yīng)用效果。方法 選擇我院2015年6月～2016年5月收治的56例卵巢儲(chǔ)備功能下降的女性患者為觀察對(duì)象，根據(jù)卵巢刺激方案分為兩組，黃體晚期開始進(jìn)行卵巢刺激的28例患者設(shè)為觀察組，黃體中期進(jìn)行短效長方案刺激的28例女性患者設(shè)為對(duì)照組。對(duì)比兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、HCG日E2水平、獲卵個(gè)數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量等。結(jié)果 觀察組達(dá)菲林使用天數(shù)為（10.15±0.37）d，HCG日E2水平為（1734.12±165.61）pg/ml，獲卵個(gè)數(shù)為（8.30±1.17）個(gè)，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量為（4.60±0.82）個(gè)，明顯優(yōu)于對(duì)照組的（25.45±1.65）d、（1308.87±143.30）pg/ml、（7.20±0.76）個(gè)、（2.60±0.50）個(gè)（P<0.05）；兩組HCG日LH水平、HCG日P水平、子宮內(nèi)膜厚度及Gn總量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 黃體晚期開始予以卵巢刺激能夠提高患者的獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，可縮短達(dá)菲林使用時(shí)間并降低治療費(fèi)用。

[關(guān)鍵詞]卵巢儲(chǔ)備功能；黃體期；促排卵

[中圖分類號(hào)] R711.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）07（a）-0119-03

Effect of application of different ovarian stimulation protocols on women with decreased ovarian reserve functions

WANG Bin LIANG Jian-di PENG Yu-hong CHEN Hui-nan LIU Zhi-gang MO Yu-qin

Department of Reproductive Medicine，Dongguan People′s Hospital，Guangdong Province，Dongguan 523000，China

[Abstract]Objective To study the effect of application of different ovarian stimulation protocols in women with decreased ovarian reserve functions.Methods Altogether 56 cases of female patients with decreased ovarian reserve functions who were treated in our hospital from June 2015 to May 2016 were selected as the study object and divided into two groups according to the ovarian stimulation protocols；28 patients who underwent ovarian stimulation in the late luteal phase were involved as observation group；while，another 28 patients who underwent short-acting long protocol stimulation were involved as control group.The endometrial thickness，E2 level at the day of HCG administration，number of oocytes and the number of high-quality embryos were compared between the two groups.Results The Diphereline usage days，E2 level at the day of HCG administration，the number of oocytes and the number of high-quality embryos of observation group were （10.15±0.37） d，（1734.12±165.61） pg/ml，（8.30±1.17） eggs and （4.60±0.82） embryos，significantly better than those of control group [（25.45±1.65） d，（1308.87±143.30） pg/ml，（7.20±0.76） eggs and （2.60±0.50） embryos]（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the LH and P level at the day of HCG administration，endometrial thickness and total Gn between two groups （P>0.05）.Conclusion Application ovarian stimulation at the late stage of luteal phase can improve the number of obtained oocytes，available embryos and high-quality embryos，which can shorten the Diphereline usage days and reduces the cost of treatment.

[Key words]Ovarian reserve functions；Luteal phase；Ovulation induction

近年來，體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）早已成為治療不孕癥的常用方案[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，卵巢儲(chǔ)備功能下降的女性患者約占不孕不育癥的10%，而且近年來比例逐漸上升并呈顯出年輕化趨勢(shì)[2]。有效的控制性卵巢刺激已廣泛應(yīng)用于IVF-ET過程，可顯著提高患者的治療效果，但仍有很多卵巢儲(chǔ)備功能下降的女性對(duì)控制性卵巢刺激方案不敏感，甚至無反應(yīng)[3]。合理改善卵巢儲(chǔ)備功能低下女性的妊娠結(jié)局是治療不孕不育的方法之一。我院通過強(qiáng)化黃體晚期卵泡以期待增加獲卵數(shù)目，增加可利用胚胎，提高優(yōu)質(zhì)胚胎率，從而改善不孕婦女的IVF妊娠率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇我院2015年6月～2016年5月收治的56例卵巢儲(chǔ)備功能下降的女性患者為觀察對(duì)象，根據(jù)卵巢刺激方案分為兩組，黃體晚期進(jìn)行卵巢刺激的28例患者設(shè)為觀察組，黃體中期進(jìn)行短效長方案刺激的28例女性患者設(shè)為對(duì)照組。觀察組年齡25～40歲，體重指數(shù)18.5～27.6 kg/m2；對(duì)照組患者年齡24～41歲，體重指數(shù)18.4～27.7kg/m2。兩組患者的不孕因素主要包括輸卵管不通、子宮內(nèi)膜異位等女方原因。卵巢儲(chǔ)備功能不良（DOR）標(biāo)準(zhǔn)，滿足下述3項(xiàng)中任意2項(xiàng)即診斷為DOR：①月經(jīng)期第3天FSH≥8.5 U/L或FSH/LH>3.6；②年齡≥35歲；③早期陰道B超提示雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)≤5個(gè)。所有患者均知情并簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。兩組患者的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2、雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)目的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1觀察組 患者在排卵后口服戊酸雌二醇片（補(bǔ)佳樂，國藥準(zhǔn)字J20130009，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn)）2 mg/d，連續(xù)服用14 d，在口服補(bǔ)佳樂的第7～9天使用短效曲普瑞林（達(dá)菲林，批準(zhǔn)文號(hào)H20140298，法國益普生生物技術(shù)公司）0.1 mg/d，5 d后加用促性腺激素（Gn），達(dá)菲林共使用7～10 d。

1.2.2對(duì)照組 月經(jīng)第20～22天（黃體中期）使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH）0.1 mg肌內(nèi)注射，在月經(jīng)第3～5天垂體降調(diào)后根據(jù)患者竇狀卵泡個(gè)數(shù)、年齡等具體情況給予Gn肌內(nèi)注射，用藥3 d后經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡及子宮內(nèi)膜生長[4]。主治醫(yī)師根據(jù)兩組的卵泡發(fā)育情況與卵泡數(shù)目調(diào)整Gn肌內(nèi)注射量[5]。

兩組均在卵巢具有2個(gè)以上直徑≥18 mm 的卵泡時(shí)停用Gn，當(dāng)日上午10：00肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）5000～10000 IU，36 h后采用經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺進(jìn)行取卵，同時(shí)患者丈夫于取卵日取精，采用上游分離法處理精子后，對(duì)每個(gè)卵細(xì)胞加入約1×105個(gè)精子予以體外受精[6]，受精后18 h觀察受精情況、48 h后觀察胚胎初始形成狀況。

1.3觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組患者的臨床指標(biāo)，采用德國西門子公司生產(chǎn)的ACUSON S2000型全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)檢查HCG日子宮內(nèi)膜厚度、采用微粒子化學(xué)發(fā)光分析法檢測(cè)黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、待孕酮（P）水平，儀器采用貝克曼庫爾特ACCESS 2全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（美國貝克曼庫爾特公司）。經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)穿刺取卵獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組達(dá)菲林使用天數(shù)、HCG日E2、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組的HCG日LH水平、HCG日P水平、內(nèi)膜厚度及Gn用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量是卵巢儲(chǔ)備功能的表現(xiàn)，它反映了女性生育潛在的生育能力[7]。卵巢內(nèi)儲(chǔ)存的集卵泡數(shù)量減少或母細(xì)胞質(zhì)量下降均會(huì)導(dǎo)致生育力下降或者女性絕經(jīng)提前[8]。雖然我國不孕不育人數(shù)的不斷增加，采取促排卵體外受精治療的患者人數(shù)也在不斷增長，但國內(nèi)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能尚無統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。不同年齡、不同族群的女性對(duì)超促排卵具有不同的反應(yīng)，絕大多數(shù)表現(xiàn)正常，但有約10%的女性對(duì)促排卵屬于低反應(yīng)，往往由于患者卵子數(shù)量少，其IVF效果較差。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，臨床對(duì)低反應(yīng)女性采取了各種各樣的治療方法，如溫和刺激法、輕微刺激法、超長方案加生長激素法、高劑量Gn促排卵法、低劑量GnRHa降調(diào)等[9]。但無論那種刺激方案，其治療效果并不十分明顯。因此對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降的女性，尚沒有固定的治療方案。

女性一個(gè)月經(jīng)周期中存在2～3次卵泡募集[10]，卵泡在促性腺激素的作用下可繼續(xù)生長并進(jìn)入下一月經(jīng)的卵泡期。卵泡在于促性腺激素維持下進(jìn)行發(fā)育，當(dāng)促性腺激素水平低下卵泡會(huì)閉鎖發(fā)育。黃體期高雌孕激素對(duì)垂體負(fù)反饋，從而抑制FSH[10]。臨床上，不孕婦女往往因卵泡儲(chǔ)備少，更應(yīng)密切關(guān)注卵巢周期，捕捉成熟后的卵泡并及時(shí)獲取。

本研究于黃體期采用雌激素強(qiáng)化對(duì)垂體的負(fù)反饋，抑制FSH分泌，將卵泡發(fā)育的啟動(dòng)周期向后延遲[11]。本研究把短效達(dá)菲林的使用時(shí)間提前至月經(jīng)來潮前5～7 d，達(dá)菲林共使用7～10 d，使用達(dá)菲林第3～5天即啟動(dòng)Gn促排。本研究兩組達(dá)菲林使用時(shí)間、HCG日E2、獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。說明與短方案相比，黃體期啟動(dòng)重組FSH可以取得更佳的療效。對(duì)低反應(yīng)患者在黃體期刺激卵巢可以增加獲得足夠胚胎的機(jī)會(huì)，同時(shí)降低周期取消率[12]。究其原因，筆者認(rèn)為，在黃體期和促排卵階段添加雌激素抵消了黃體期過早的卵泡募集選擇[13]，使獲卵率增加。卵巢儲(chǔ)備功能較差的患者在促排前黃體期給予雌激素可以防止過早出現(xiàn)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡，從而提高獲卵數(shù)目[14-16]。本研究觀察組治療方案改善了卵泡發(fā)育的同步性，提高了優(yōu)質(zhì)卵子的數(shù)目，增加了可利用胚胎。

綜上所述，黃體晚期刺激用于卵巢儲(chǔ)備功能下降患可以縮短達(dá)菲林使用時(shí)間，增加IVF周期獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，值得臨床應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]范柳，施艷秋.卵巢儲(chǔ)備功能下降中西醫(yī)治療研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（33）：65-68.

[2]陳文俊，李慧芳，周蓓蓓，等.卵巢儲(chǔ)備功能低下評(píng)估及治療方法研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（1）：19-22.

[3]李娜.控制性超排卵下影響卵巢反應(yīng)性的相關(guān)因素分析[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2011.

[4]趙芳，呂玉珍，王娟，等.長方案促排卵周期卵巢反應(yīng)性與IVF-ET結(jié)局的關(guān)系[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2016，24（11）：767-771.

[5]段娟，彭璇.重組人促卵泡激素聯(lián)合人工受精治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015， 53（36）：96-99.

[6]曾偉榮，蔡桂豐，阮永銘，等.體外受精-胚胎移植重復(fù)周期的臨床結(jié)局分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（26）：74-76.

[7]周全，臘曉琳.卵巢儲(chǔ)備功能下降的治療進(jìn)展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，37（4）：399-402.

[8]任文靜，張瑞芳.經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡及卵巢動(dòng)脈周期性變化對(duì)不孕癥評(píng)估價(jià)值[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2017，7（1）：123-125.

[9]唐奕，張紅，羅克莉，等.黃體期促排卵方案在卵巢低反應(yīng)患者中的初步研究[J].生殖與避孕，2014，34（6）：462-466.

[10]鐘佳靜，董華.卵泡期聯(lián)合黃體期促排卵在卵巢低反應(yīng)患者中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（11）：29-31.

[11]霍雷，張秀麗，陳銀鳳，等.更年期婦女保健應(yīng)用性激素替代療法和常規(guī)保健治療的效果對(duì)比[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（25）：111-113.

[12]吳慧慧.雌二醇預(yù)處理時(shí)間長短對(duì)卵巢低反應(yīng)患者IVF/ICSI周期結(jié)局的影響[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2014.

[13]孫曉玲.中西醫(yī)聯(lián)合治療排卵性不孕癥的臨床療效及對(duì)子宮內(nèi)膜的影響分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（9）：63-65.

[14]劉偉.炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的效果分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015， 22（29）：82-84.

[15]Li Y，Yang W，Chen X.Comparison between follicular stim？鄄ulation and luteal stimulation protocols with clomiphene and HMG in women with poor ovarian response[J].Gynecol Endocrinol.2016，32（1）：74-77.

[16]向悅，施艷秋.從文獻(xiàn)分析探討卵巢儲(chǔ)備功能下降的病機(jī)[J].西部中醫(yī)藥，2016，29（6）：53-56.

（收稿日期：2017-05-26 本文編輯：任 念）