體外受精-胚胎移植90例重度卵巢過度刺激綜合征臨床特點(diǎn)分析

吳庚香，尹太郎，王雅琴，徐望明，楊菁

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430060）

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是促排卵治療過程中嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥之一，一般與控制性超排卵（COH）中使用外源性促性腺激素（Gn）刺激卵泡生長以及人絨毛膜促性腺激素（HCG）促進(jìn)卵泡成熟有關(guān)［1］。OHSS主要的病理、生理變化是毛細(xì)血管通透性增加、體液大量外滲并繼發(fā)一系列的改變，表現(xiàn)為體重增加、腹脹、胸悶、卵巢增大等，嚴(yán)重者可引起胸腹腔積液、肝腎功能受損、電解質(zhì)紊亂，甚至形成血栓危及生命。COH 中OHSS的總體發(fā)生率約20%，重度OHSS的發(fā)生率為1%～10%，妊娠者較未妊娠者發(fā)生OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)增加2～5 倍［2］。目前臨床上對OHSS 尚缺乏安全有效的治療措施，需以預(yù)防為主。本文回顧性分析了我院2009年至2013年的重度OHSS的臨床資料，探討重度OHSS發(fā)生的相關(guān)影響因素，為預(yù)防和治療OHSS提供一定的指導(dǎo)。

一、資料與方法

1.研究資料：本院生殖醫(yī)學(xué)中心2009年1 月至2013 年12月共實(shí)施體外受精-胚胎移植（IVFET）及卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植（ICSIET）助孕治療6 444例，分析其中發(fā)生重度OHSS的90例患者的臨床資料。

2.超促排卵及ET 方案：短方案從月經(jīng)周期第2天開始、長方案從上個(gè)月月經(jīng)周期第21天開始皮下注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）0.1mg。月經(jīng)周期第5 天開始加用促性腺激素（Gn）。超長方案于月經(jīng)周期第2 天開始予以GnRH-a 3.75mg肌肉注射，28d后加用Gn。

Gn用量根據(jù)患者卵巢功能情況予以150～300U／d，動(dòng)態(tài)觀察血清雌二醇（E2）值及卵泡發(fā)育情況，直至有2個(gè)卵泡直徑≥17mm 或1個(gè)卵泡直徑≥18mm，當(dāng)晚肌肉注射HCG 7 000～10 000U，34～36h后，在B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道取卵。

取卵后行常規(guī)IVF或ICSI操作，體外培養(yǎng)3d，選擇較好的胚胎移植，ET 過程在腹部B 超監(jiān)測下進(jìn)行。ET 后每日肌肉注射黃體酮80mg至ET 后12d，若血清β-hCG＞10 mU／ml者診斷為生化妊娠，繼續(xù)給予黃體支持，ET 后30d行B 超檢查，有妊娠囊或原始心管搏動(dòng)者，確定為臨床妊娠。

3.OHSS的分度及分組：OHSS 的分度參考Lainas等［3］的文獻(xiàn)報(bào)道，重度OHSS指出現(xiàn)中度或明顯腹水且至少伴有以下條件任兩項(xiàng)者則可診斷：卵巢增大（最大徑線＞10cm）、血細(xì)胞比容＞45%、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞15×109／L、胸水、呼吸困難、少尿或肝功能受損。

根據(jù)患者癥狀出現(xiàn)的時(shí)間分為早發(fā)型OHSS和晚發(fā)型OHSS：（1）早發(fā)型OHSS為取卵后9d以內(nèi)（包括第9d）出現(xiàn)的OHSS。（2）晚發(fā)型OHSS為取卵后9d以后首次出現(xiàn)的OHSS［4］。若患者于采卵后9d內(nèi)及9d后均出現(xiàn)了OHSS癥狀，則仍納入早發(fā)型OHSS組統(tǒng)計(jì)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果以（±s）或%表示。單因素分析計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.患者一般情況：根據(jù)本研究中心的情況，在6 444例助孕治療中共有重度OHSS患者90例，重度OHSS 發(fā) 生 率 約 為1.4%。IVF 48 例，ICSI 42例，原發(fā)不育56例，繼發(fā)不育34例，年齡（22～39）歲，平均（30.1±3.4）歲，不育年限（1～14）年，平均（4.7±3.1）年。早發(fā)型OHSS 58例，晚發(fā)型32例，兩組間年齡、不育年限、體重指數(shù)、既往妊娠史及不育原因均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，早發(fā)型組基礎(chǔ)FSH 值低于晚發(fā)型組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.037）（表1）。

2.IVF治 療 情 況 比 較：90 例 重 度OHSS 患 者HCG日E2平均值為（22 366.3±10 515.9）pmol／L，平均獲卵（17.8±7.0）枚，平均使用Gn（20.0±10.8）支，平 均 使 用 天 數(shù)（8.1±4.3）d。早 發(fā) 型OHSS組HCG 日E2值、獲 卵 數(shù)、受 精 數(shù)、IVF 比 例均高于晚發(fā)型OHSS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組間優(yōu)胚數(shù)、用藥方案、Gn使用天數(shù)及Gn使用總量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

3.OHSS治療情況比較：兩組患者均進(jìn)行了擴(kuò)容治療，早發(fā)型OHSS組病程（16.4±10.1）d顯著短于晚發(fā)型組（23.2±9.7）d（P＜0.05）。共有83例患者進(jìn)行了輸注白蛋白治療，67例患者進(jìn)行了腹腔穿刺，18例患者進(jìn)行了胸腔穿刺（其中12例患者同時(shí)進(jìn)行了胸腹腔穿刺術(shù)），而兩組患者接受上述各種特殊治療的比率無顯著差異（P＞0.05）（表3）。

表1 早發(fā)型與晚發(fā)型OHSS組基本情況比較［（±s），n（%）］

表1 早發(fā)型與晚發(fā)型OHSS組基本情況比較［（±s），n（%）］

注：與早發(fā)型比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 年齡（歲） 不育年限（年） BMI（kg／m2） 基礎(chǔ)FSH（U／L）妊娠史無有早發(fā)型 58 30.0±3.4 4.6±3.3 21.7±2.7 5.9±1.5 36（62.1） 22（37.9）晚發(fā)型 32 30.3±3.3 4.9±2.8 21.8±2.8 6.7±1.6＊ 20（62.5） 12（37.5）不育原因組 別 例數(shù)輸卵管炎 子宮內(nèi)膜異位癥 多囊卵巢綜合征 雙方因素 男方因素早發(fā)型 58 23（39.7） 4（6.9） 11（19.0） 13（22.4） 7（12.1）晚發(fā)型 32 19（59.4） 2（6.3） 4（12.5） 3（9.4） 4（12.5）

表2 早發(fā)型與晚發(fā)型OHSS組IVF治療情況比較［（±s），n（%）］

表2 早發(fā)型與晚發(fā)型OHSS組IVF治療情況比較［（±s），n（%）］

注：與早發(fā)型比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) HCG 日E2 值（pmol／L） 獲卵數(shù)（枚）授精方式IVF ICSI受精數(shù)（枚） 優(yōu)胚數(shù)（枚）早發(fā)型 58 24 873.0±11 720.1 19.8±7.2 36（62.1） 22（37.9）13.1±5.5 7.0±4.1晚發(fā)型 32 17 979.8±5 952.6＊ 14.1±4.7＊ 12（37.5）＊ 20（62.5） 9.2±4.1＊ 5.9±3.9組 別 例數(shù) Gn使用天數(shù)（d） Gn使用總量（支） 用藥方案短方案 長方案 超長方案早發(fā)型 58 8.4±4.2 20.2±9.9 2（3.4） 50（86.2） 6（10.3）晚發(fā)型 32 7.4±4.5 19.6±12.4 0（0） 30（93.8） 2（6.2）

表3 早發(fā)型與晚發(fā)型組OHSS治療情況比較［（±s），n（%）］

表3 早發(fā)型與晚發(fā)型組OHSS治療情況比較［（±s），n（%）］

注：與早發(fā)型比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 病程（d）白蛋白治療 腹腔穿刺 胸腔穿刺早發(fā)型 58 16.4±10.1 53（91.4） 45（77.6） 11（19.0）晚發(fā)型 32 23.2±9.7＊ 30（93.8） 22（68.8） 7（21.9）

4.妊娠結(jié)局：早發(fā)型OHSS組妊娠21例（移植25例，取消移植33例），晚發(fā)型OHSS組妊娠30例（移植30例，取消移植2 例）。其中1 例為異位妊娠，系早發(fā)型OHSS；流產(chǎn)11 例（流產(chǎn)率21.6%），其中早發(fā)型OHSS 流產(chǎn)7 例（占早發(fā)型妊娠33.3%），晚發(fā)型OHSS 流產(chǎn)4 例（占晚發(fā)型妊娠13.3%），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.134）。其余39例患者妊娠至足月，均已分娩活嬰。

三、討論

OHSS是IVF 中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其原因與多個(gè)卵泡發(fā)育、血清E2水平過高有關(guān)，這些因素導(dǎo)致血管通透性增加和血流動(dòng)力學(xué)的改變，輕度僅表現(xiàn)為腹脹感、卵巢輕度增大，重度患者則因體液從血管內(nèi)大量滲出，導(dǎo)致胸腹水形成，出現(xiàn)血液濃縮、肝腎功能損害、電解質(zhì)紊亂，甚至血栓形成，重則危及生命［5］。Lyons等［6］首次根據(jù)OHSS發(fā)生的時(shí)間將其分為早發(fā)型OHSS和晚發(fā)型OHSS，并指出早發(fā)型OHSS與外源性HCG 的觸發(fā)效應(yīng)及卵巢的過度反應(yīng)相關(guān)，而晚發(fā)型OHSS 可能與妊娠引起內(nèi)源性HCG 的觸發(fā)相關(guān)。

目前認(rèn)為在輔助生殖治療過程中出現(xiàn)的導(dǎo)致OHSS傾向的因素，包括血清E2濃度過高［7］、取卵日卵泡數(shù)過多以及使用HCG 誘導(dǎo)排卵與黃體支持［8］。研究認(rèn)為，在IVF 周期中當(dāng)E2的峰值濃度≥16 470pmol／L并伴有取卵數(shù)≥15個(gè)時(shí)，可以預(yù)測中重度OHSS的發(fā)生［9-10］。Verwoerd等［11］曾提出當(dāng)取卵數(shù)≥24 個(gè)時(shí)，需停止本周期移植以防止OHSS的發(fā)生。本研究中HCG 日E2濃度平均＞21 960pmol／L，獲卵數(shù)平均約為18 個(gè)，均為發(fā)生OHSS的高危因素，且早發(fā)型OHSS 組E2水平及獲卵數(shù)明顯高于晚發(fā)型OHSS組。本中心對E2濃度高及獲卵數(shù)較多者大部分采取了全胚冷凍，以預(yù)防OHSS。本研究58例早發(fā)型OHSS患者中有33例進(jìn)行了全胚冷凍，并對其中25例患者進(jìn)行了胚胎移植，其中21例患者獲得了妊娠，以致癥狀加重，病程延長，部分患者進(jìn)行了胸腹腔穿刺術(shù)。晚發(fā)型OHSS常發(fā)生在HCG 注射后12～17d，與內(nèi)源性HCG 增高有關(guān)，一般病程較長、癥狀較重。本研究晚發(fā)型OHSS組病程明顯長于早發(fā)型組，但其胸腹腔穿刺率并不比早發(fā)型OHSS組高，一方面可能由于晚發(fā)型組E2水平及獲卵數(shù)低于早發(fā)型組，另一方面可能由于早發(fā)型組中部分患者妊娠，加快了胸腹水產(chǎn)生的速度，加重了病情。因此對OHSS高?；颊哌M(jìn)行全胚冷凍的指征是否需進(jìn)一步擴(kuò)大還有待臨床進(jìn)一步觀察。

由于OHSS是一種醫(yī)源性疾病，且無特異性治療方法，故重在預(yù)防。首先，在IVF 促排卵前應(yīng)評估卵巢功能，制定個(gè)體化促排卵方案，基礎(chǔ)FSH 值低者由于其卵巢功能較好，可能對促排卵藥物更敏感，因此更易發(fā)生早發(fā)型OHSS，應(yīng)適當(dāng)減少Gn量［12］，如本研究中早發(fā)型OHSS組基礎(chǔ)FSH 明顯低于晚發(fā)型組。其次，因取卵數(shù)及E2水平能較大程度預(yù)測OHSS，故在促排卵時(shí)應(yīng)結(jié)合卵泡生長情況及E2水平及時(shí)調(diào)整Gn用量。再次取卵前后應(yīng)了解患者有無腹脹、惡心等OHSS早期的臨床表現(xiàn)，及時(shí)監(jiān)測紅細(xì)胞壓積、血清白蛋白水平、肝功能及胸腔積液等情況，對OHSS患者及高危患者行全胚冷凍，以防止妊娠引起或加重OHSS病情［8］。目前部分生殖中心甚至對所有IVF患者均實(shí)行全胚冷凍，目的即為防止由于妊娠所導(dǎo)致的晚發(fā)型OHSS。Delvigne等［13］研究發(fā)現(xiàn)OHSS可增加自然流產(chǎn)率的發(fā) 生。Abramov等［14］對10 年 間 重 度OHSS 者產(chǎn)科結(jié)局評估分析發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)率為29.8%，本研究中流產(chǎn)率為21.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近，均提示重度OHSS 患者行新鮮胚胎移植流產(chǎn)率較高。近年來由于冷凍及解凍技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)全胚冷凍后首次解凍移植與新鮮胚胎移植相比有較好的臨床結(jié)局［15］，包括持續(xù)妊娠率高、流產(chǎn)率低，考慮這可能與新鮮周期中超高雌激素水平及取卵手術(shù)操作所誘發(fā)的機(jī)體應(yīng)激對子宮內(nèi)膜容受性的負(fù)面影響有關(guān)。

綜上所述，OHSS是IVF中超排卵周期中常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，其不僅會增加接受助孕治療患者的身體痛苦和經(jīng)濟(jì)上的損失，對助孕結(jié)局也有不利影響，患者基礎(chǔ)FSH、獲卵數(shù)、HCG 日E2水平可能對預(yù)測重度OHSS發(fā)生有重要作用，應(yīng)綜合評價(jià)進(jìn)行個(gè)體化治療。對于接受IVF 治療的患者若獲卵數(shù)較多、HCG 日血清E2水平較高者，可行全胚冷凍，以減少重度OHSS的發(fā)生，提高IVF的安全性。

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