促性腺激素釋放激素抑制劑與促性腺激素釋放激素激動劑用于IVF-ET 中正常反應患者的系統(tǒng)性評價及Meta分析

肖勁松，速存梅，曾憲濤

（1.湖北省十堰市湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院生殖中心，十堰 442000；2.湖北省十堰市湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院循證醫(yī)學中心，十堰 442000；3.云南省人口和計劃生育科學技術(shù)研究所生殖醫(yī)學治療中心，昆明 650051）

自從1999年促性腺激素釋放激素拮抗劑（Gn-RH-ant）應用于臨床已有15 年的經(jīng)驗，GnRH-ant與促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）方案用于體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的有效性及安全性的爭論一直持續(xù)至今。

GnRH-ant與垂體促性腺激素釋放激素受體特異性地結(jié)合，能迅速抑制LH 峰，較之GnRH-a長方案使用方便，促排時間短，用藥少且無激發(fā)效應。Al-Inany 等［1］納入45個隨機對照試驗（RCT）系統(tǒng)性評價結(jié)果顯示：臨床妊娠率GnRH-ant方案組顯著低于GnRH-a長方案組，持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率兩組差異無統(tǒng)計學意義；重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率GnRH-ant組顯著降低。然而，Orvieto等［2］的綜述認為持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率GnRH-a長方案組顯著高于GnRH-ant組，激動劑方案仍然明顯優(yōu)于GnRH-ant方案。Pundir等［3］Meta分析結(jié)果顯示：中度OHSS發(fā)生率GnRH-ant組顯著低于GnRH-a長方案組，重度OHSS發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。

控制性超排卵（controlled ovrian hyperstimulation，COH）是IVF-ET 技術(shù)的重要環(huán)節(jié)，不同COH方案對同一患者往往會產(chǎn)生不同的卵巢反應，卵巢對COH 的反應是影響妊娠結(jié)局的重要因素，不同的卵巢反應會對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同的影響。上述系統(tǒng)性評價中，僅Al-Inany等［1］對納入的研究進行了所有患者、低反應、多囊卵巢綜合征（PCOS）的亞組分析，在所有患者組中臨床妊娠率GnRH-ant組顯著低于GnRH-a長方案組，而在低反應、PCOS組中妊娠率兩方案無明顯差異，提示相同COH 方案對不同卵巢反應的患者可產(chǎn)生不同的妊娠結(jié)局。其余文章［2-3］并沒有根據(jù)患者的不同卵巢反應類型進行分組。上述文章只關(guān)注GnRH-ant與GnRH-a方案比較，忽略了患者的特點、不同卵巢反應性對妊娠結(jié)局所產(chǎn)生不同影響，因此，難以達成共識。

從患者卵巢反應性預測出發(fā)，評價GnRH-ant與GnRH-a方案效果的差異，可能是解決爭議的有效途徑。本文納入假定為卵巢正常反應患者的RCT，就 GnRH-ant 與 GnRH-a 長 方 案 用 于IVF-ET促排卵治療的有效性及安全性進行系統(tǒng)性評價。

資料與方法

一、納入及排除標準

逐篇閱讀文獻題目和摘要，剔出明顯不符合納入標準的文獻。然后對擬納入的文獻，逐篇閱讀全文，根據(jù)納入排除標準確定納入的文獻。所有比較GnRH-ant與GnRH-a 在IVF-ET 中有效性的RCTs，不管是否采用盲法。語言限制在中文及英文。

假定為卵巢正常反應患者的定義：卵巢儲備功能是卵巢對COH 的反應性的基礎(chǔ)，其預測指標包括基礎(chǔ)FSH 值、抗苗勒管激素、抑制素B、竇卵泡計數(shù)等。但目前仍然沒有一個方法能夠準確地測定卵巢儲備功能。卵巢的反應性大致分為高反應、正常反應、低反應，3種反應類型目前仍然沒有明確的診斷標準，因此，3種反應類型范圍的界定是模糊的。另外，憑借目前的手段還難以對卵巢的反應性做出準確的預測。往往界定為正常反應類型的患者在COH 中可表現(xiàn)為上述三種不同反應類型，因此，界定本文所納入研究中患者為正常反應存在某種程度的假定性。

排除既往有IVF周期卵巢低反應及高反應史，IVF周期數(shù)大于3，多囊卵巢綜合征（PCOS）及嚴重子宮內(nèi)膜異癥患者的研究。排除GnRH-ant用于微刺激方案及供卵者的研究；GnRH-ant、GnRH-a與其它促排卵藥物比較的研究；無對照的GnRH-ant的研究；與GnRH-ant使用效果無關(guān)的研究。

有效性結(jié)局指標包括：刺激天數(shù)：使用促性腺激素（Gn）的天數(shù)；Gn 量；HCG 日E2值；獲卵數(shù)；HCG 日子宮內(nèi)膜厚度；臨床妊娠率：妊娠數(shù)／患者數(shù)，超聲見宮腔內(nèi)孕囊同時有胎心搏動確定為臨床妊娠；持續(xù)妊娠率：超出12孕周的持續(xù)妊娠（Pregnancies progressing beyond the 12th week of gestation were considered to be ongoing.）；活產(chǎn)率。安全性結(jié)局指標包括：OHSS發(fā)生率；流產(chǎn)率；周期取消率。

二、檢索策略

以“GnRH antagonist，GnRH-ant，GnRHA，GnRH agonist，GnRHa，IVF，Normal responders，Normoresponder”為檢索詞，計算機檢索PubMed（1997～2014 年）、Cochrane Library（～2014 年）、ProQust Medical Libraray（PML）（1997～2014年）、外文生物醫(yī)學期刊文獻數(shù)據(jù)庫（FMJS，2000～2014年）、CBM（1979～2014 年）、CNKI（1994～2014年）。檢索時間從建刊截止2014年12月底。并追索已納入文獻的參考文獻。

三、資料提取與質(zhì)量評價

文獻數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價由至少兩名經(jīng)訓練合格的評價員各自獨立完成，并交叉核對，不同意見與第3位評價員討論解決。

RCT 的質(zhì)量評價按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 版的風險偏倚評估標準［4］，包括隨機分配方法、隱蔽分組、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他潛在影響真實性的因素等6 個方面。

四、統(tǒng)計分析

采用Revman5.1 軟件。統(tǒng)計分析參照文獻［4］。二分類變量則用比值比（OR）表示；連續(xù)變量則用均數(shù)差（MD）表示，所有評價指標都給出95%可信區(qū)間（CI），檢驗水準取α＝0.05。當I2＞50%時，納入的研究將存在較大的異質(zhì)性。無統(tǒng)計學異質(zhì)性的數(shù)據(jù)采用固定效應模型；有統(tǒng)計學異質(zhì)性者，采用亞組分析探索異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。如不存在臨床或方法學異質(zhì)性，用隨機效應模型合并分析。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。通過漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、篩查結(jié)果

初檢到文獻1 849篇，通過閱讀題目和摘要，排除不符合納入標準和重復發(fā)表的文獻1 798篇；再通過閱讀全文，排除27 篇文獻，最終納入24 篇研究，均為已發(fā)表的研究。納入研究基本特征，見表1。

二、質(zhì)量評價

各項RCT 的質(zhì)量評價標準均符合Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 版［4］的風險偏倚評估標準。

三、有效性結(jié)局指標

1.刺 激 天 數(shù)：共 納 入17 篇［5-9，12-17，19，22-24，27-28］（3 182 例）文獻，各試驗間經(jīng)檢驗有異質(zhì)性（P＜0.0001，I2＝91%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示刺激天數(shù)GnRH-ant組明顯小于GnRH-a組，兩組差異有統(tǒng)計學意義（MD：-0.70，95%CI：-1.08～-0.32；P＝0.003）（表2）。

2.Gn量：共納入16篇文獻［5，7，12-14，16-25，28］（2 150例）文獻，各試驗間經(jīng)檢驗有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝96%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示Gn量GnRH-ant組明顯小于GnRH-a組，兩組差異有統(tǒng)計學意義（MD：-2.94，95%CI：-4.9～-0.97；P＝0.003）（表2）。

3.HCG日子宮內(nèi)膜厚度：有6篇文獻［12，16-17，24-25，28］（719例）比較HCG 日子宮內(nèi)膜厚度（mm），各試驗間經(jīng)檢驗無異質(zhì)性（P＝0.51，I2＝0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示HCG 日子宮內(nèi)膜厚度GnRH-ant組與GnRH-a組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義（MD：-0.07，95%CI：-0.25～0.12；P＝0.47）（表2）。

4.HCG日E2值：有16篇文獻［5-9，12-16，18，21-23，25，28］（2 871例，統(tǒng)一采用國際標準單位pg／ml，換算為pmol／L時，換算系數(shù)為3.66）比較HCG 日E2值，各試 驗 間 經(jīng) 檢 驗 有 異 質(zhì) 性（P ＜0.00001，I2＝96%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示HCG 日E2值GnRH-ant組低于GnRH-a組，兩組差異有統(tǒng)計學意義（MD：-353.75，95%CI：-530.60～-176.90；P＝0.0001）（表2）。

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5.獲卵數(shù)：共納入21篇文獻［5-9，11-13，16-28］（3 930例），各試驗間經(jīng)檢驗有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝87%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示獲卵數(shù)GnRH-ant組小于GnRH-a組，兩組差異有統(tǒng)計學意義（MD：-1.32，95%CI：-2.00～-0.64；P＝0.0001）（表2）。

6.臨 床 妊 娠 率：共 納 入21 篇 文 獻［5-18，21-28］（3 678例），各試驗間經(jīng)檢驗無異質(zhì)性（P＝0.99，I2＝0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示臨床妊娠率GnRH-ant組低于GnRH-a組，兩組差異有統(tǒng)計學意義（OR：0.87，95%CI：0.75～1.00；P＝0.05）（圖1，表2）。

7.持 續(xù) 妊 娠 率：共 納 入14 篇［5-10，15，19-20，23，25-28］（2 983例）文獻，各試驗間經(jīng)檢驗無異質(zhì)性（P＝0.99，I2＝0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示持續(xù)妊娠率GnRH-ant組與GnRH-a組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義（OR：0.87，95%CI：0.74～1.03；P＝0.11）（圖2，表2）。

8.活 產(chǎn) 率：共 納 入5 篇 文 獻［5，15，24，27-28］（809例），各 試 驗 間 經(jīng) 檢 驗 無 異 質(zhì) 性（P ＝0.84，I2＝0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示活產(chǎn)率GnRH-ant組與GnRH-a組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義（OR：0.89，95%CI：0.65～1.22；P＝0.48）（圖3，表2）。

四、安全性結(jié)局指標

1.OHSS 發(fā) 生 率： 共 納 入 20 篇 文獻［5-12，14，16，18-22，24-28］（3 757例），各試驗間經(jīng)檢驗無異質(zhì)性（P＝0.28，I2＝14%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示OHSS率GnRH-ant組低于GnRH-a組，兩組差異有統(tǒng)計學意義（OR：0.57，95%CI：0.41～0.79；P＝0.0007）（圖4，表2）。

2.流 產(chǎn) 率：共 納 入17 篇 文 獻［5-11，15，17，19，21，23-28］（3 009例），各試驗間經(jīng)檢驗無異質(zhì)性（P＝0.78，I2＝0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示流產(chǎn)率GnRH-ant組與GnRH-a組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義（OR：1.18，95%CI：0.86～1.62；P＝0.31）（表2）。

3.周期取消率：共納入21 篇文獻［5-11，14-20，22-28］（3 887例），各試驗間經(jīng)檢驗無異質(zhì)性（P＝0.12，I2＝27%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示周期取消率GnRH-ant組與GnRH-a組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意 義（OR：1.10，95%CI：0.89～1.35；P＝0.35）（表2）。

五、敏感性分析與發(fā)表偏倚

圖1 GnRH-ant組與GnRH-a組臨床妊娠率比較的森林圖

圖2 GnRH-ant與GnRH-a組持續(xù)妊娠率比較的森林圖

圖3 GnRH-ant與GnRH-a組活產(chǎn)率比較的森林圖

圖4 GnRH-ant與GnRH-a組OHSS發(fā)生率比較的森林圖

在下述結(jié)局指標中分別剔除權(quán)重最大的研究［6，15，18，24-25，27］進行 敏 感 性 分 析，結(jié) 果 顯 示 臨 床 妊 娠率GnRH-ant組與GnRH-a組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義（OR：0.89，95%CI：0.77～1.04；P＝0.16），刺激天數(shù)（MD：-0.77，95%CI：-1.16～-0.37；P＝0.0001）、Gn 量（MD：-0.3.23，95%CI：-5.48～-0.98；P＝0.005）、HCG 日E2值（MD：-296.99，95%CI：-422.73～171.26；P＜0.00001）、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度（MD：-0.18，95%CI：-0.48～0.12；P＝0.24）、獲卵數(shù)（MD：-1.51，95%CI：-2.28～-0.74；P ＜0.0001）、持 續(xù) 妊 娠 率（OR：0.90，95%CI：0.75～1.09；P＝0.28）、活產(chǎn)率（OR：0.90，95%CI：0.62～1.32；P＝0.60）、OHSS率（OR：0.61，95%CI：0.43～0.87；P＝0.007）、流產(chǎn)率（OR：1.25，95%CI：0.88～1.77；P＝0.22）、周期取 消 率（OR：0.99，95%CI：0.79～1.24；P ＝0.92）結(jié)果穩(wěn)定。漏斗圖對稱，納入文獻無明顯發(fā)表偏倚。

表2 納入研究中兩個方案有效性及安全性結(jié)局指標的Meta分析

討 論

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示在IVF-ET 假定為正常反應患者中，刺激天數(shù)、Gn 量、HCG 日E2值、獲卵數(shù)、OHSS率GnRH-ant方案顯著低于激動劑長方案。HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、周期取消率兩組結(jié)果相似。臨床妊娠率兩組差異尚不確定。

一、本研究結(jié)果的解釋

PCOS、抗苗勒管激素水平高、年齡較?。ǎ?5歲）被認為是OHSS 發(fā)生的原發(fā)性高危因素；COH 過程中血E2值高、取卵日卵泡數(shù)過多被認為是OHSS發(fā)生的繼發(fā)性高危因素。由于GnRH-ant 較之GnRH-a方案刺激時間短、所需Gn量少、獲卵數(shù)及HCG 日E2值較低，故OHSS率較低。

在低反應患者中，GnRH-ant較之GnRH-a方案臨床 妊 娠 率 相 似［1，28］；在PCOS 患 者 中，GnRHant較之GnRH-a方案臨床妊娠率相似［1，29］；本文假定所納入的患者為正常反應，GnRH-ant方案臨床妊娠率顯著低于GnRH-a方案，但敏感性分析顯示臨床妊娠率兩組差異無統(tǒng)計學意義，因此，尚不能認為GnRH-ant方案臨床妊娠率低于GnRH-a方案；當所有反應類型的患者合并分析，GnRH-ant方案臨床妊娠率顯著低于GnRH-a方案［1］，提示在不同反應類型患者之間，兩組臨床妊娠率可能存在差異。持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率兩組差異無統(tǒng)計學意義，提示無論采用GnRH-ant或者GnRH-a方案妊娠的最終結(jié)局相似。流產(chǎn)率、周期取消率兩組差異無統(tǒng)計學意義，提示上述兩個指標并不是導致兩組方案妊娠率差異的原因。

GnRH-ant與GnRH-a 方案對子宮內(nèi)膜的影響，至今沒有闡明［30，31］。本文兩組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學意義，但不足以表明兩組方案對子宮內(nèi)膜影響的差異。

二、與現(xiàn)有系統(tǒng)性評價的比較

Al-Inany等［1］納入45RCT（n＝7 511），但是其Meta分析中沒有剔除PCOS、低反應的研究，且研究的患者包含了所有反應類型。本文的研究對象是假定為正常反應的患者，剔除了低反應及高反應（PCOS）的研究；剔除了GnRH-ant用于微刺激方案、供卵者的研究。而且增加了自2011年后的2篇RCT［26-27］。另外，Al-Inany等［1］的研究中沒有對刺激天數(shù)、Gn量、HCG 日E2值、獲卵數(shù)、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度這些結(jié)局指標進行分析。

三、本研究的證據(jù)強度及局限性

本Meta分析納入研究采用嚴格的篩選標準，研究對象為假定為卵巢正常反應的患者，并對治療對象的年齡、BMI、FSH 等因素進行了基線一致性分析，24篇隨機對照試驗組和對照組具有可比性，基線一致。漏斗圖對稱，納入文獻無明顯發(fā)表偏倚。GnRH-ant組采用單劑或多劑方案，GnRH-a組均為激動劑標準長方案，兩組方案對等一致。但是由于部分研究沒有明確的隨機和隱藏方法；部分研究未采用盲法，以及臨床用藥方案的不完全相同，可能會導致偏倚。

四、對臨床及科研的啟示

從有效性來看，GnRH-ant與GnRH-a標準長方案最終臨床效果相似，GnRH-ant方案具有刺激時間短、所需Gn 總量少的特點；從安全性來看，OHSS率GnRH-ant顯著低于GnRH-a標準長方案?？傊R床上在確定治療方案之前，應考慮到患者卵巢對COH 的反應性，根據(jù)生物指標制定個性化方案。

一方面，對同一反應類型GnRH-ant與GnRHa標準長方案之間的差異需進一步闡明；另一方面，目前還缺少根據(jù)患者不同反應類型設(shè)計，比較GnRH-ant與GnRH-a標準長方案的RCT。

五、結(jié)論

總之，在假定為正常反應患者行IVF-ET 治療中，GnRH-ant方案較之GnRH-a標準長方案，持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率相似；采用GnRH-ant方案能顯著降低OHSS發(fā)生率。尚不確定臨床妊娠率兩組方案是否存在差異。對于不同卵巢反應類型，GnRHant方案與GnRH-a標準長方案之間差異的進一步闡明，有待于今后設(shè)計嚴謹、多中心的RCT。

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