89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療骨轉(zhuǎn)移瘤療效的Meta分析

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作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1核醫(yī)學(xué)科，2肝膽外科

循證醫(yī)學(xué)

89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療骨轉(zhuǎn)移瘤療效的Meta分析

王洪良1肖國(guó)有1李黨生1姚忠強(qiáng)1韋琳琳1鄧?yán)钛?李寧1黎樂群2

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1核醫(yī)學(xué)科，2肝膽外科

目的評(píng)價(jià)氯化鍶（89SrCl2）聯(lián)合锝-99-亞甲基二膦酸鹽（99Tc-MDP，云克）治療骨轉(zhuǎn)移瘤的療效。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)、PubMed、EMBASE、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集公開發(fā)表的關(guān)于89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療與89SrCl2單藥治療骨轉(zhuǎn)移瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無語(yǔ)種限制，檢索截止日期至2015年6月。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果7篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共691例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與89SrCl2單藥組比較，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療可提高骨轉(zhuǎn)移瘤患者的骨痛緩解有效率（RR=0.16，95%CI：0.10～0.22，P<0.001），骨顯像有效率（RR=1.31，95%CI：1.07～1.60，P=0.009）及KPS評(píng)分提高率（RR=1.68，95%CI：1.33～2.12，P<0.001）。89SrCl2單獨(dú)或聯(lián)合99Tc-MDP治療的常見不良反應(yīng)為骨髓抑制，主要為白細(xì)胞、血小板降低。結(jié)論對(duì)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療較89SrCl2單獨(dú)治療明顯提高骨痛緩解有效率、骨顯像有效率及KPS評(píng)分提高率。

骨腫瘤；骨轉(zhuǎn)移瘤；核素治療；氯化鍶；锝-99-亞甲基二膦酸鹽；Meta分析

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，常常導(dǎo)致持續(xù)性劇烈骨痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤疼痛的治療有手術(shù)、放療、化療、藥物（激素和止痛藥）及核素治療，放療是最常用的姑息療法。對(duì)于局限性骨轉(zhuǎn)移灶，放療具有較好的鎮(zhèn)痛作用，但對(duì)于廣泛多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移灶，放療的作用有限。有報(bào)道核素治療可更廣泛、持久地緩解疼痛、提高生活質(zhì)量［1］。氯化鍶（89SrCl2）是一種親骨性核素，注入體內(nèi)后的分布與鈣相似，并與體內(nèi)鈣離子存在相互競(jìng)爭(zhēng)作用，給藥后可濃集于骨損傷部位。锝-99-亞甲基二膦酸鹽（99Tc-MDP，云克）為我國(guó)自行研制的國(guó)產(chǎn)核素藥物。二者在臨床上均廣泛用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤［2］。目前，國(guó)內(nèi)已有大量有關(guān)89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究［3～9］，提示其安全、有效，但樣本量均較小。因99Tc-MDP為我國(guó)自行研制藥物，目前國(guó)外尚無類似研究。本研究擬通過Meta分析方法，對(duì)89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療骨轉(zhuǎn)移瘤的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），發(fā)表語(yǔ)種不限。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文章或有重疊的研究，則納入最新或資料完整的研究。

1.1.2 研究對(duì)象 惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者，所有患者的原發(fā)病灶均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，全身骨骼轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)99Tcm-亞甲基二膦酸（MDP）骨骼顯像、X射線或CT、MRI檢查證實(shí)。

1.1.3 干預(yù)措施 聯(lián)合組接受89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療，單藥組接受89SrCl2單藥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ⑴骨痛緩解有效率。按衛(wèi)生部醫(yī)政司《核醫(yī)學(xué)診斷與治療規(guī)范》［10］，治療后骨骼疼痛反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí)：Ⅰ級(jí)為顯效，即所有部位骨痛消失；Ⅱ級(jí)為有效，即50%以上部位骨痛消失或骨痛明顯減輕，必要時(shí)服用少量止痛藥；Ⅲ級(jí)為無效，即骨痛不減輕或無任何改善。⑵骨顯像有效率。治療后骨骼轉(zhuǎn)移灶的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí)：Ⅰ級(jí)為顯效，即骨骼顯像檢查證實(shí)所有轉(zhuǎn)移病灶消失；Ⅱ級(jí)為有效，即骨骼顯像檢查顯示轉(zhuǎn)移病灶部分消失或縮小，攝取濃度減低；Ⅲ級(jí)為無效，即骨骼顯像檢查顯示轉(zhuǎn)移病灶無變化或增加新病灶。⑶KPS評(píng)分提高率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 未提供原始數(shù)據(jù)或資料不完整，且聯(lián)系原文作者也未能獲取有效數(shù)據(jù)者；重復(fù)發(fā)表的研究；僅有摘要而未能獲取全文的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)、PubMed、EMBASE、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP與89SrCl2單獨(dú)治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無語(yǔ)種限制，檢索截止日期到2015年6月。英文和中文檢索都采用主題詞和自由詞結(jié)合方式，中文檢索式與英文相似。中文檢索詞包括骨轉(zhuǎn)移瘤、核素治療、氯化鍶、鍶89、云克、89SrCl2、99Tc-MDP；英文檢索詞為“bone metastases”“radionuclide”“therapy”“strontium 89”“89SrCl2”“99Tc-MDP”。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和采用Cochrane手冊(cè)5.10版［11］的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。使用文獻(xiàn)管理軟件（Endnote X6）合并檢索結(jié)果并剔除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀題目及摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，再通過閱讀全文進(jìn)一步篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括研究者、發(fā)表年份、病例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。數(shù)據(jù)收集和分析由2位研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如遇分歧，通過討論解決或交由第3位研究者裁決。若數(shù)據(jù)缺失，通過與文獻(xiàn)作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)不適合進(jìn)行Meta分析的文獻(xiàn)則采用描述性方法進(jìn)行定性分析。在臨床同質(zhì)的前提下進(jìn)行合并分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性；如兩組間異質(zhì)性過大，則采用描述性分析。若納入研究大于8個(gè)，采用漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按檢索策略進(jìn)行檢索，經(jīng)初篩共檢索出文獻(xiàn)201篇，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，排除重復(fù)（3篇）、研究目的不同（121篇）、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)（70篇）的文獻(xiàn)，最終7篇［3～9］文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共691例患者。各文獻(xiàn)均描述了原發(fā)病灶的來源與分類，89SrCl2使用劑量與方法大致相同，但99Tc-MDP的使用方法略有不同，主要表現(xiàn)在與89SrCl2聯(lián)合使用的時(shí)間間隔上（時(shí)間間隔為1～7 d不等）。部分文獻(xiàn)報(bào)道了89SrCl2與99Tc-MDP使用后的不良反應(yīng)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

7 篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對(duì)照方法，但均無樣本含量的估算，最大樣本量為127例，最少樣本量為35例。在文中均提及隨機(jī)分組，但僅楊?。?］的研究報(bào)告分配方法采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余6篇文獻(xiàn)均未提及分組的分配方法、隱蔽分組、盲法。提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量均偏低。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 療效及安全性分析

2.3.1 骨痛緩解有效率 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了骨痛緩解有效率，共691例患者，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.32，I2=14%），采用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療組的骨痛緩解有效率高于89SrCl2單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.16，95%CI：0.10～0.22，P<0.001）。見圖1。

圖1 兩組患者骨痛緩解有效率比較的Meta分析

2.3.2 骨顯像有效率 2篇文獻(xiàn)［3，8］報(bào)道了骨顯像有效率，共214例患者，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.77，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療組的骨顯像有效率高于89SrCl2單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.31，95%CI：1.07～1.60，P=0.009）。見圖2。

圖2 兩組患者骨顯像有效率比較的Meta分析

2.3.3 KPS評(píng)分提高率 2篇文獻(xiàn)［6，9］報(bào)道了KPS評(píng)分提高率，共233例患者，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.88，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療組的KPS評(píng)分提高率優(yōu)于89SrCl2單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.68，95%CI：1.33～2.12，P<0.001）。見圖3。

圖3 兩組患者KPS評(píng)分提高率比較的Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng) 6篇文獻(xiàn)［3～7，9］報(bào)道患者治療后出現(xiàn)骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板降低，其中3篇文獻(xiàn)［3，5，6］報(bào)道聯(lián)合組與單藥組在骨髓抑制方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后1～2個(gè)月內(nèi)可自行恢復(fù)正常。李建剛等［3］的研究中提及有少數(shù)病例出現(xiàn)肝功能異常，停藥后可恢復(fù)正常，其余研究則未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害者。2篇文獻(xiàn)［8，9］報(bào)道部分患者在治療中出現(xiàn)骨痛加重現(xiàn)象，經(jīng)給予止痛等對(duì)癥治療后緩解。

3 討論

89SrCl2自上世紀(jì)70年代開始用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移且取得滿意效果。89SrCl2發(fā)射純?chǔ)律渚€，其能量為1.46MeV，靜脈注射后89SrCl2很快自血液中消失而聚集在成骨細(xì)胞組織中，89Sr在骨骼轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的攝取量是正常骨骼的2～25倍，因此大部分輻射劑量在病灶內(nèi)釋放。巨大的電離作用可使瘤體破壞，骨皮質(zhì)張力減低，并減輕溶骨作用，減少瘤體致痛物質(zhì)的釋放，從而緩解骨痛。99Tc-MDP能直接降低破骨細(xì)胞活性，抑制骨的溶解，有利于骨質(zhì)修復(fù)，達(dá)到止痛及降低血鈣的目的。99Tc-MDP還含有微量元素锝（99Tc），它能清除人體內(nèi)的自由基，對(duì)癌的原發(fā)病灶有抑制作用，既可改變腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境，又不影響骨組織的正常代謝過程和人體的血液系統(tǒng)。89SrCl2與99Tc-MDP聯(lián)合用藥在理論上有協(xié)同作用［2］。本研究最終納入7篇文獻(xiàn)，共691例患者。盡管各個(gè)文獻(xiàn)中99Tc-MDP的使用方法略有不同，但Meta分析結(jié)果顯示，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療較89SrCl2單獨(dú)治療可顯著提高骨痛緩解有效率、骨顯像有效率及KPS評(píng)分提高率。李建剛等［3］研究表明，聯(lián)合治療組對(duì)患者生存質(zhì)量及體力狀況的改善明顯優(yōu)于單獨(dú)治療組（t=2.74，P＜0.05）。在安全性方面，大部分研究報(bào)道患者接受89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療后出現(xiàn)骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板降低，但治療后1～2個(gè)月均可自行恢復(fù)正常，與89SrCl2單獨(dú)治療比較，大部分研究表明差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于原發(fā)病灶類型，所有納入研究均提及，最多的3種類型分別為肺癌193例，乳腺癌159例，前列腺癌136例。李建剛等［3］的研究對(duì)單項(xiàng)病例數(shù)較多的乳腺癌和肺癌進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示在骨痛療效上乳腺癌聯(lián)合治療的總有效率較單項(xiàng)治療高（P<0.05），但肺癌總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多項(xiàng)研究［5，6］證實(shí)，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療可顯著提高肺癌［12］、乳腺癌［13］骨轉(zhuǎn)移的骨痛療效，但前列腺癌［5，6］聯(lián)合或單獨(dú)治療的骨痛療效差異不大。而王云炎等［14］研究報(bào)道89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療前列腺癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤具有較好的療效，骨痛緩解較明顯，但該研究無病例對(duì)照，對(duì)其結(jié)論應(yīng)慎重考慮。因此，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療對(duì)于具體腫瘤類型骨轉(zhuǎn)移瘤的療效尚未統(tǒng)一，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療對(duì)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的有效性及安全性值得肯定，原發(fā)病灶為肺癌、乳腺癌及前列腺癌的患者可能受益更多。但本研究還存在以下缺陷：⑴由于一些納入研究沒有報(bào)道具體原發(fā)腫瘤分組情況，故不能排除治療組和對(duì)照組在病例特征上的不平衡；⑵并非所有納入研究都詳細(xì)報(bào)道了隨機(jī)分配方案并使用隱蔽分組，故不能排除分配偏倚和實(shí)施偏倚；⑶納入病例特征不完全一致；⑷不同研究在使用99Tc-MDP的方法上不一致及隨訪時(shí)間不同等。所以，得出的結(jié)論還需多中心大樣本及長(zhǎng)期隨訪的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。

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［2015-10-09收稿］［2015-11-02修回］［編輯 羅惠予］

89SrCl2combined with99Tc-MDP in patients with bone metastases：aMeta-analysis

Wang Hongliang1，Xiao Guoyou1，Li Dangsheng1，Yao Zhongqiang1，Wei Linlin1，Deng Liyan1，Li Ning1，Li Lequn2（1Department of Nuclear Medicine，2Department of Hepatobiliary Surgery，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

Li Lequn.E-mail：li_lequn@263.net

ObjectiveTo evaluate the efficacy of89SrCl2combined with99Tc-MDP for patients with bone metastases.MethodsRandomized controlled trials published up to June 2015 that compared89SrCl2combined with99Tc-MDP and89SrCl2alone for treating patients with bone metastases were retrieved from databases including the Cochrane Library，PubMed，EMBASE，WanFang，CBM，CNKI，and VIP.The quality of eligible studies was evaluated，and data were meta-analyzed using Revman 5.3.ResultsA total of 7 RCTs involving 691 patients were included in the meta-analysis.The combination of89SrCl2and99Tc-MDP led to significantly higher efficacy in bone pain palliation（RR=0.16，95%CI：0.10-0.22），higher radionuclide bone scan score（RR=1.31，95%CI：1.07-1.60）and higher KPS score（RR=1.68，95%CI：1.33-2.12）.The most frequent adverse reactions were leukopenia and thrombocytopenia.Conclusions The available evidence suggests that the combination of89SrCl2and99Tc-MDP is superior to89SrCl2alone for palliating bone pain and improving radionuclide bone scan and KPS scores in patients with bone metastases.However，these findings should be confirmed and extended in future studies.

Bone metastasis；Radionuclide therapy；89SrCl2；99Tc-MDP；Meta-analysis

738.1

A

1674-5671（2015）06-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.06.07

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81160262）

黎樂群。E-mail：li_lequn@263.net