聯(lián)合云克治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中遠(yuǎn)期療效觀察

何宏軍++寇靜鑫++王玲++許云云++房國(guó)成

【摘 要】目的：觀察云克聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特/羥氯喹治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。方法：將127例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者分為治療組65例和對(duì)照組62例。治療組采用靜脈滴注云克聯(lián)合口服甲氨蝶呤+來氟米特/羥氯喹治療；對(duì)照組采用單純口服甲氨蝶呤+來氟米特/羥氯喹治療。觀察2組治療前及治療后24周、52周時(shí)的關(guān)節(jié)癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及52周時(shí)骨密度、放射學(xué)變化，并評(píng)價(jià)其療效。結(jié)果：治療后24周，治療組達(dá)到ACR50為41例（63.08%），ACR70為27例（41.53%）；對(duì)照組達(dá)到ACR50為27例（43.55%），ACR70為19例（30.65%）。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后52周，治療組達(dá)到ACR50為38例（58.46%），ACR70為31例（47.69%）；對(duì)照組達(dá)到ACR50為21例（33.87%），ACR70為9例（14.52%）。2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后52周，治療組放射學(xué)評(píng)分較治療前明顯改善（P < 0.05），對(duì)照組與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療組骨密度較治療前明顯提升（P < 0.05），而對(duì)照組骨密度治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論：聯(lián)合云克治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中遠(yuǎn)期病情活動(dòng)控制效果良好，對(duì)阻滯病情進(jìn)展有效。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；云克；甲氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹

On the Mid-and-long-term Efficacy of 99Tc-MDP Combination Therapy in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

HE Hong-jun，KOU Jing-xin，WANG Ling，XU Yun-yun，F(xiàn)ANG Guo-cheng

【ABSTRACT】Objective：To observe the curative effect of 99Tc-MDP combined with methotrexate，leflunomide，

and hydroxychloroquine in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：One hundred and twenty-seven cases of rheumatoid arthritis were divided into a treatment group（65 cases） and a control group（62 cases）.The treatment group was treated with intravenous drip of 99Tc-MDP combining oral administration of methotrexate and leflunomide or hydroxychloroquine；while the control group was orally given methotrexate and leflunomide or hydroxychloroquine，observing their joint symptoms and laboratory indicators respectively before treatment and 24 weeks and 52 weeks after treatment，and also observing the bone density and radiological changes 52 weeks after treatment，and evaluating its efficacy.Results：Twenty four weeks after treatment，41 cases（63.08%）in the treatment group reached ACR50 and 27 cases（41.53%） reached ACR70；while 27 cases（43.55%） in the control group reached ACR50 and 19 cases（30.65%） reached ACR70.The difference was statistically significant between the 2 groups（P < 0.05）.Fifty two weeks after treatment，38 cases（58.46%）in the treatment group reached ACR50 and 31（47.69%）reached ACR70，while 21 cases（33.87%）of the control group reached ACR50 and 9 cases（14.52%）reached ACR70.The difference was statistically significant between the 2 groups （P < 0.05）.

Fifty two weeks after treatment，radiology score of the treatment group was significantly improved compared

with that before treatment（P < 0.05）and

the difference was not statistically significant

（P > 0.05）.The bone density of the treatment group significantly improved compared with that before treatment（P < 0.05），while the difference of bone density of the control group before and after treatment had no statistically significant difference（P > 0.05）.The differences of adverse reactions between the 2 groups had no statistically significant difference（P > 0.05）.Conclusion：99Tc-MDP combination therapy has a good effect to control the mid-and-long-term disease activity of rheumatoid arthritis and effectively blocks the progress of the disease.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；99Tc-MDP；methotrexate；leflunomide；hydroxychloroquine

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性自身性免疫性疾病，病變呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作，隨著病程的進(jìn)展，致殘率高。長(zhǎng)期以來，RA主要是采用改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療。雖然各種作用于不同靶點(diǎn)的生物制劑在RA治療中取得了重大突破，但鑒于其副作用及價(jià)格昂貴，限制了臨床廣泛使用。近年來，云克[锝（99Tc）與亞甲基二膦酸鹽（MDP）的螯合物]作為一種新的DMARDs，在臨床運(yùn)用于RA的治療效果逐步得到認(rèn)可[1]。鑒于相關(guān)報(bào)道主要關(guān)注急性期炎性指標(biāo)的改善和疾病活動(dòng)度的下降，其遠(yuǎn)期療效及對(duì)骨和關(guān)節(jié)保護(hù)作用的相關(guān)報(bào)道較少。筆者采用云克靜脈滴注聯(lián)合口服DMARDs治療RA患者65例，與單純采用口服藥物治療進(jìn)行比較，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年5月至2014年12月在本院就診的住院RA患者127例，按有無社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)分為治療組65例和對(duì)照組62例。治療組男9例，女56例；年齡19～74歲，平均（56.42±1.34）歲；

病程0.50～18年，平均（7.84±3.23）年；疾病活動(dòng)性（DAS28）評(píng)分平均（6.75±1.21）分。對(duì)照組男10例，女52例；年齡21～73歲，平均（57.56±2.32）歲；病程0.25～21年，平均（7.54±4.61）年；DAS28評(píng)分平均（6.68±1.20）分。2組患者在性別、年齡、病程及疾病活動(dòng)度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡

16～80歲；（3）滿足病情活動(dòng)指標(biāo)：①靜息狀態(tài)有疼痛；②晨僵 ≥ 1 h；③關(guān)節(jié)腫脹數(shù) ≥ 3個(gè)；④壓痛關(guān)節(jié)數(shù) ≥ 5個(gè)；⑤紅細(xì)胞沉降率 ≥ 28 mm·h-1。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠及哺乳期婦女；②有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者；④過敏體質(zhì)者。

2 方 法

2.1 治療方法 所有患者給予口服甲氨蝶呤（MTX，上海信宜藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644），10～12.5 mg，每周1次；來氟米特（LEF，蘇州欣凱醫(yī)藥發(fā)展有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550），10～20 mg·d-1，或羥氯喹（HCQ，艾伯維公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140128），0.2～

0.4 g·d-1。治療組同時(shí)加用云克（成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000218），將A劑（水劑）和B劑（粉劑）各3支加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%的氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。連續(xù)用藥10 d為1個(gè)療程，停藥20 d再開始下一個(gè)療程，共用3個(gè)療程。2組患者關(guān)節(jié)疼痛明顯者，給予塞來昔布或雙氯芬酸鈉緩釋片口服。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前及治療后24周、52周的紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）水平，計(jì)算DAS28評(píng)分，用藥前及用藥后52周骨密度、放射學(xué)評(píng)分。

骨密度：采用美國(guó)DMS公司生產(chǎn)的Challenger

雙能X線骨密度儀，測(cè)量部位為腰椎2～4椎體、左股骨上端骨密度。

放射學(xué)評(píng)分：RA患者在治療前及治療后52周

拍攝雙手及雙腕數(shù)字化X線片。由一名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師采用Sharp評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]對(duì)手及腕的18個(gè)區(qū)域進(jìn)行關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分，17個(gè)區(qū)域進(jìn)行骨侵蝕評(píng)分，盲法計(jì)算關(guān)節(jié)侵蝕、關(guān)節(jié)腔狹窄和Sharp總評(píng)分（TSS）。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年ACR制訂的RA治療指南：50%（ACR50標(biāo)準(zhǔn)）臨床改善的評(píng)估，即腫脹及觸痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)改善達(dá)50%，且下列5個(gè)參數(shù)中有3個(gè)改善達(dá)50%，包括：①患者的整體評(píng)估；②醫(yī)師的整體評(píng)估；③患者對(duì)疼痛程度評(píng)估；④功能喪失的程度；⑤急性期反應(yīng)物的水平。同樣標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展用于ACR70。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 觀察患者用藥時(shí)有無不良反應(yīng)事件發(fā)生，用藥前后檢查血常規(guī)、肝功能等。

3 結(jié) 果

3.1 2組臨床療效比較 治療后24周及52周2組

ACR70、ACR50比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P < 0.05或P < 0.01）。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例（%）

組別 例數(shù) 時(shí)間 ACR50 ACR70

治療組 65 治療后24周 41（63.08）1） 27（41.53）1）

治療后52周 38（58.46）1） 31（47.69）2）

對(duì)照組 62 治療后24周 27（43.55） 19（30.65）

治療后52周 21（33.87） 9（14.52）

注 與對(duì)照組同期比較，1）P < 0.05，2）P < 0.01

3.2 2組治療前后ESR、CRP、RF、DAS28評(píng)分比較 治療后24周及52周，2組ESR、CRP、RF、DAS28評(píng)分較治療前均有改善（P < 0.05），其中治療組ESR、DAS28評(píng)分下降較對(duì)照組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組治療前后放射學(xué)評(píng)分及骨密度值比較

治療后52周，治療組骨侵蝕評(píng)分及TSS均有改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而狹窄評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。對(duì)照組放射學(xué)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療組骨密度治療后明顯提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P < 0.05）；而對(duì)照組骨密度治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3.4 不良反應(yīng)比較 治療過程中，與云克相關(guān)的不良反應(yīng)主要有一過性皮疹2例和靜脈炎1例，沒有患者因藥物不良反應(yīng)中斷治療，2組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 討 論

炎癥和骨破壞為RA的兩大主要病理表現(xiàn)。在RA復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中，存在多種炎癥通路，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原等均發(fā)揮了重要作用[4]。

近年來，盡管生物制劑具有起效快、靶向作用、療效明確等諸多優(yōu)點(diǎn)，但仍存在有可能產(chǎn)生抗體、感染、誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)、腫瘤、治療費(fèi)用昂貴等問題，使運(yùn)用受限[5]。2013年EULAR治療指南不推薦生物制劑作為一線DMARDs治療[6]。

云克由锝和亞甲基二膦酸鹽組成，其有效成分為穩(wěn)態(tài)锝元素（99Tc）和MDP。99Tc在人體中的主要作用是通過低價(jià)锝得失電子而不斷清除人體內(nèi)的自由基，保護(hù)超氧化物歧化酶的活力，并可抑制IL-1的產(chǎn)生及免疫復(fù)合物的形成，明顯降低血清中IL-1、TNF-α的水平，發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛作用。本研究結(jié)果表明，云克聯(lián)合DMARDs治療活動(dòng)性RA的療效較好，在改善晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的臨床癥狀方面及ESR、CRP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面均優(yōu)于單用相應(yīng)的DMARDs，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。由于MDP聚蓄在骨的生成區(qū)和骨關(guān)節(jié)部位，體內(nèi)半衰期達(dá)1～10年，可長(zhǎng)期發(fā)揮療效。本研究結(jié)果顯示，在停藥24、52周后，2組

ACR50、ACR70差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），表明云克的治療作用在停藥后一段時(shí)間可能持續(xù)存在，證實(shí)了云克聯(lián)合治療對(duì)患者各項(xiàng)指標(biāo)的改善作用時(shí)間持久，遠(yuǎn)期療效更好。

RA可引起關(guān)節(jié)局部的骨侵蝕和全身性骨丟失，目前普遍認(rèn)為破骨細(xì)胞（OC）在其中起重要作用[7]。有明確證據(jù)表明，RA滑膜炎癥產(chǎn)生的多種炎性細(xì)胞因子可促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配基的表達(dá)或抑制骨保護(hù)素的表達(dá)，從而導(dǎo)致OC的成熟活化，產(chǎn)生骨吸收效應(yīng)[8-9]。MDP可通過螯合金屬離子降低基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，并對(duì)骨生成區(qū)和具有炎癥的骨關(guān)節(jié)部位具有明顯的靶向性，能明顯抑制OC的活性，抑制骨吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞分裂增殖和新骨形成，因此能修復(fù)因長(zhǎng)期病情進(jìn)展造成破壞的骨組織，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組用藥后52周骨密度、X線評(píng)分改善與治療前及對(duì)照組治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

在安全性方面，本研究中2組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。與云克相關(guān)的不良反應(yīng)主要有一過性皮疹和靜脈炎，沒有患者因藥物不良反應(yīng)中斷治療，表明云克聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療RA耐受性

良好。

綜上所述，云克聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療RA安全、有效，云克可通過多種途徑兼有非甾體抗炎藥的消炎鎮(zhèn)痛及DMARDs免疫抑制作用，在緩解癥狀等方面優(yōu)于單獨(dú)口服藥的方案，且作用持久，在增加骨密度、修復(fù)骨破壞、改善關(guān)節(jié)X線表現(xiàn)，阻止病情進(jìn)展方面更優(yōu)于其他DMARDs。

5 參考文獻(xiàn)

[1] 咸偉，譚靜，孫坤，等.云克聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（29）：154-155.

[2] 呂芳，李興福.2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)解讀[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2010，9（4）：307-310.

[3] Forslind K，K?lvesten J，Hafstr?m I，et al.Does digital X-ray radiogrammetry have a role in identifying patients at increased risk for joint destruction in early rheumatoid arthritis？[J].Arthritis Res Ther，2012，14（5）：R219.

[4] Yilmaz S，Simsek I.Early intervention in the treatment of rheumatoid arthritis：focus on tocilizumab[J].Ther Clin Risk Manag，2013，9（9）：403-408.

[5] 趙征，朱劍，張江林，等.比較三種新型生物制劑治療中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（3）：134-137，190.

[6] Smolen JS，LandewéR，Breedveld FC，et al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs：2013 update[J].Ann Rheum Dis，2014，73（3）：492-509.

[7] 朱琦，姜婷，周嘉陵，等.不同治療方案對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)放射學(xué)評(píng)分骨密度及血清骨代謝標(biāo)志物影響的研究[J].中國(guó)藥物與臨床，2012，12（10）：1264-1269.

[8] Kearns AE，Khosla S，Kostenuik PJ.Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease[J].Endocr Rev，2008，29（2）：155-192.

[9] 陸競(jìng)秋，王玉，徐勝前.OPG/RANKL系統(tǒng)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的變化及其對(duì)骨質(zhì)疏松的影響[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2009，15（9）：652-656.

[10] 司霞，王莉，馬卓，等.99锝-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Meta分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（5）：267-271，282.

收稿日期：2016-06-06；修回日期：2016-08-08