131I治療Graves病的預(yù)后評估及對A－TPO、TRAb和IL－17水平的影響

徐金娥，彭秋菊，鄧 波，李裕明

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430022

131I治療Graves病的預(yù)后評估及對A－TPO、TRAb和IL－17水平的影響

徐金娥，彭秋菊，鄧 波，李裕明△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430022

目的 回顧分析222例行131I治療的Graves病患者，評估各臨床指標(biāo)對預(yù)后的影響及131I治療對抗甲狀腺過氧化物酶抗體（A－TPO）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、白細(xì)胞介素－17（IL－17）的影響。方法 比較222例患者131I治療后半年的臨床效果，根據(jù)治療后甲狀腺功能評估，將患者分為治療后甲亢組、正常組、甲減組；Logistic回歸分析患者性別、病程、發(fā)病年齡、甲狀腺重量、攝碘率、治療前TRAb水平與療效之間的關(guān)系；分析131I治療對A－TPO、TRAb、IL－17水平的影響。結(jié)果 治療前甲狀腺重量、TRAb水平為影響療效的獨立危險因素（OR值分別為1.108、8.917，P值分別為0.009 4、0.041 1）；A－TPO值在治療后轉(zhuǎn)歸為甲減組較治療前明顯升高（P＜0.05），而甲亢組和正常組患者較治療前均無明顯變化（P＞0.05）；TRAb值在治療后轉(zhuǎn)歸為甲亢組和甲減組患者較治療前明顯升高（P＜0.05），而正常組較治療前無明顯變化（P＞0.05）；IL－17值在131I治療前后各組均無明顯變化（P＞0.05）。結(jié)論 甲狀腺重量越大、治療前TRAb的水平越高，131I治療失敗的可能性越大；治療后半年A－TPO升高明顯者更容易發(fā)生甲減；治療后TRAb、IL－17水平與預(yù)后的關(guān)系不明確。

Graves??； 甲狀腺功能減退癥；131I治療； 促甲狀腺激素受體抗體； 抗甲狀腺過氧化物酶抗體； 白細(xì)胞介素－17

Graves病又稱彌漫性毒性甲狀腺腫，是由促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）介導(dǎo)的伴甲狀腺激素分泌增多的器官特異性自身免疫性疾病。甲狀腺過氧化物酶（TPO）是位于甲狀腺濾泡細(xì)胞表面和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的一種自身抗原，它的表達(dá)依賴于促甲狀腺激素（TSH）的刺激作用，而甲狀腺刺激抗體（TSAb）可以模擬TSH的作用［1］，因此，75%的Graves病患者體內(nèi)存在針對該抗原的自身抗體即抗甲狀腺過氧化物酶抗體（A－TPO）。白細(xì)胞介素－17（Th17）在很多自身免疫性疾病中起作用，研究表明，Th17也參與了Graves病的發(fā)?。?］。131I是治療Graves病的一種有效手段，但甲減發(fā)生率較高。本研究擬通過觀察131I治療Graves病患者的臨床療效，探討影響131I治療預(yù)后的因素，為提高臨床治愈率、減少甲減率提供依據(jù)；檢測A－TPO、TRAb和IL－17水平以進(jìn)一步探索Graves病的發(fā)病機(jī)制及與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 對象及分組

2007年3月至2009年3月收集183例在武漢協(xié)和醫(yī)院行131I治療的Graves病患者，半年后隨訪到126例（男41例，女85例）；2010年1月至2011年10月再次收集170例，半年后隨訪到96例（男36例，女60例）。將2007年3月至2009年3月的126例患者歸為A組，2010年1月至2011年10月的96例患者歸為B組。根據(jù)131I治療后半年甲狀腺功能、當(dāng)時的服藥情況將所有患者分為:治療后甲亢組:FT4和（或）FT3升高，TSH降低，或者FT3、FT4、TSH正常，但正在服用抗甲狀腺藥物；治療后正常組:FT4、FT3、TSH正常，且未服用左甲狀腺素片（L－T4）或抗甲狀腺藥物；治療后甲減組:FT4和（或）FT3降低，TSH升高，或者FT3、FT4、TSH正常，但正在服用L－T4。本研究將治療后恢復(fù)正常和轉(zhuǎn)為甲減的又歸為治療成功組，仍為甲亢者歸為治療失敗組。

1.2 方法

①采用電化學(xué)發(fā)光法檢測FT3、FT4、TSH、TRAb值，參考范圍:FT33.1～6.8pmol／L，F(xiàn)T412～22pmol／L，TSH 0.27～4.2mU／L，TRAb 0～1.58U／L。②采用放射免疫分析法檢測A－TPO，試劑購自天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司，正常參考值:＜35U／mL。③采用ELISA檢測IL－17，試劑購自上海聯(lián)碩生物科技有限公司。④清晨空腹口服131I溶液2～10μCi（1μCi＝37kBq），口服131I溶液后2、24h分別測定甲狀腺部位放射性計數(shù)，按以下公式計算各時間點甲狀腺攝碘率:

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組治療效果比較

A組:治療后半年60例仍為甲亢（47.62%），24例正常（19.05%），42例轉(zhuǎn)為甲減（33.33%）；治療成功（正常＋甲減）率52.38%，治療失敗率47.62%。

B組:治療后半年甲亢32例（33.33%），正常25例（26.04%），甲減39例（40.63%）；治療成功率（正常＋甲減）率66.67%，失敗率33.33%。單獨比較A組與B組的甲亢率、甲減率、正常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但B組治療成功率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 A、B組間各臨床指標(biāo)比較

A組與B組年齡、攝碘率、甲狀腺重量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，B組131I劑量及治療系數(shù)明顯高于A組（表1）。

表1 A、B組間各臨床指標(biāo)比較（ˉx±s）Table1 Comparison of clinical indicators between groups A and B（ˉx±s）

2.3 B組不同治療轉(zhuǎn)歸組比較

B組治療成功組甲狀腺重量明顯小于治療失敗組；甲減組甲狀腺重量小于甲亢組，其它各指標(biāo)之間無顯著差異（表2）。

表2 B組內(nèi)不同治療轉(zhuǎn)歸的3組間臨床指標(biāo)比較（）Table2 Comparison of clinical indicators in three sub groups of grpup B with different clinical outcomes）

表2 B組內(nèi)不同治療轉(zhuǎn)歸的3組間臨床指標(biāo)比較（）Table2 Comparison of clinical indicators in three sub groups of grpup B with different clinical outcomes）

與甲亢組比較，＊P＜0.05

?

2.4 影響預(yù)后的因素分析

Logistic回歸分析B組性別（X1）、病程（X2）、發(fā)病年齡（X3）、2h攝碘率（X4）、24h攝碘率（X5）、甲狀腺重量（X6）、TRAb（X7）與治療結(jié)局之間的相關(guān)性，如表3所示，甲狀腺重量、TRAb的水平為治療失敗的獨立危險因素。

表3 Logistic回歸分析B組各臨床參數(shù)與治療結(jié)局的相關(guān)性Table3 Logistic regression analysis of the association of clinical indicators with treatment outcomes in group B

2.5 甲狀腺重量與預(yù)后的關(guān)系

B組甲狀腺重量大于70g的患者在治療后半年失敗率達(dá)52.63%，成功率47.37%；而小于70g的患者失敗率僅28.89%，成功率71.11%（P＜0.05）。

2.6 治療前后各抗體的變化

在2010年5月后隨訪的88例Graves病中，治療半年后甲亢組34例、正常組16例、甲減組38例，甲亢組TRAb明顯升高（P＜0.05）；正常組ATPO、TRAb水平雖升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；甲減組TRAb、A－TPO均明顯升高（均P＜0.05）。131I治療前后各組IL－17的水平均無明顯變化（P＞0.05）。見圖1。

3 討論

放射性碘治療作為一種手段用于甲亢最早于1942年由Hertz、Roberts及Hamilton、Lawrence報道，具有簡單、方便、經(jīng)濟(jì)、安全等優(yōu)點，在美國已作為治療首選［3］。我國仍首選抗甲狀腺藥物治療，患者不愿接受131I治療主要是擔(dān)心治療后甲亢復(fù)發(fā)或變?yōu)榧诇p，所以提高甲亢治愈率的同時減少甲減發(fā)生率是我們面臨的主要任務(wù)。

圖1 不同治療轉(zhuǎn)歸組內(nèi)131I治療前后A－TPO、TRAb和IL－17的比較Fig.1 Comparison of serum levels of A－TPO，TRAb and IL－17before and after treatment among the three groups with different clinical outcomes

采用公式法計算131I劑量，治療結(jié)局之間存在較大差異［45］，本研究結(jié)果顯示治療失敗組與治療成功組131I劑量無顯著差異（表2），Logistic多元回歸分析表明甲狀腺重量、TRAb的水平為治療失敗的獨立危險因素，數(shù)據(jù)顯示治療成功組甲狀腺重量明顯小于失敗組，這與前人的研究一致［6］。甲狀腺重量大于70g的患者治療后半年52.63%失敗，47.37%成功，而小于70g的患者僅28.89%治療失敗。其原因可能為:甲狀腺較大者，甲狀腺細(xì)胞對β射線的吸收不均勻，中心部位的細(xì)胞的吸收能力大于外周部位，而外周組織的細(xì)胞層多而且厚，受β射線輻射少，殘余的甲狀腺細(xì)胞就多，從而導(dǎo)致治療失敗率提高。所以，對于甲狀腺質(zhì)量較大的患者，我們建議給予更大的劑量或者分次治療從而提高治療成功率，但需謹(jǐn)慎把握劑量，以降低甲減發(fā)生概率。

研究表明，TRAb陽性的患者131I治療一次成功的概率小于TRAb陰性的患者［4］；治療前高水平的TSAb與131I治療后持續(xù)性甲亢的發(fā)生有關(guān)［7］。本研究顯示TRAb為131I治療成敗的獨立危險因素。因此，對治療前TRAb較高的患者，建議給予較按照公式計算得出的131I劑量稍大的劑量，從而提高治療成功率。由于本研究采用的檢測方法檢測上限為40U／L，治療后甲亢組有6例（18.75%）TRAb超過此值，正常組3例（25%），甲減組4例（10.39%），而處理數(shù)據(jù)時均按40U／L處理，導(dǎo)致信息丟失，今后還需擴(kuò)大樣本含量進(jìn)一步研究。

患者131I治療后半年，甲減組A－TPO的水平顯著升高，而甲亢組和正常組雖有所升高，但差異不具統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與國外的報道一致［7］。甲狀腺細(xì)胞被β射線破壞，甲狀腺濾泡細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的TPO抗原簇暴露引起自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生A－TPO，A－TPO又與甲狀腺細(xì)胞表面的TPO通過抗體依賴的細(xì)胞毒性、補體依賴的細(xì)胞毒性作用使更多的甲狀腺細(xì)胞被破壞，如此循環(huán)擴(kuò)大，最后導(dǎo)致甲減的發(fā)生［8］。而甲亢組和正常組A－TPO升高不明顯，可能與甲狀腺的破壞程度相對較小有關(guān)。

同位素治療后3～6個月發(fā)展為甲減的患者，多數(shù)血清TSAb的水平升高，而抑制性抗體（TSBAb）升高且TSAb消失的患者僅占少數(shù)，推測TSBAb為131I劑量較?。郏?.5±0.7）mCi］，發(fā)生暫時性甲減的原因［7］；同位素治療后6個月轉(zhuǎn)為甲減的患者中，63%的患者TSBAb升高，其中54%的患者同時伴TSAb消失［9］。131I治療導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，TSH受體暴露引起自身免疫反應(yīng)，可能為治療后TRAb升高的主要原因，131I治療直接導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞，能合成甲狀腺激素的甲狀腺濾泡細(xì)胞也減少，導(dǎo)致甲減的發(fā)生［7］。但本研究中，甲亢組治療后TRAb的水平也是明顯升高的，這與以往的文獻(xiàn)報道不符［7］。圖1顯示甲亢組在治療前TRAb的水平高于正常組和甲減組，但差異不具統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與樣本數(shù)量小有關(guān)。也有資料表明，131I治療時TRAb的水平與治療后131I誘導(dǎo)的TRAb的增量有關(guān)［10］。我們推測TRAb的變化除與131I治療本身對甲狀腺細(xì)胞的破壞程度有關(guān)外，也與患者持續(xù)強(qiáng)烈的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。同位素治療后早期，并不能以TRAb的水平來判斷患者的預(yù)后。

綜合分析，本研究得出結(jié)論:①131I劑量為影響治療效果的主要因素；②劑量接近者，影響預(yù)后的主要因素為甲狀腺的重量和治療前TRAb的水平；③治療后A－TPO升高明顯者更容易發(fā)生甲減；④治療后早期檢測TRAb的水平并不能提示預(yù)后；⑤IL－17與TRAb之間無相關(guān)性，131I治療可能對Th17細(xì)胞亞群無影響。

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（2014－08－28 收稿）

Evaluation of the Prognosis of Graves’Disease after Radioiodine Treatment and the Effects of Radioiodine on A－TPO，TRAb and IL－17

Xu Jin’e，Peng Qiuju，Deng Bo et al
Department of Endocrinology，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China

Objective To explore the effects of each clinical factor on the prognosis of Graves’disease after radioiodine treatment and the effects of radioiodine on the levels of anti－thyroid peroxidase antibody（A－TPO），thyrotropin receptor antibody（TRAb）and interleukin－17（IL－17）.Methods Clinical data of 222patients who were treated with radioactive iodine for six months were retrospectively analyzed.They were divided into hyperthyroid，hypothyroid and euthyroid groups according to their thyroid function.Logistic regression analysis was used to analyze the association of gender，duration of disease，age of onset，the weight of the thyroid，radioactive iodine uptake，serum TRAb levels before treatment with the treatment efficacy.The impact of radioiodine treatment on the levels of A－TPO，TRAb and IL－17was examined as well.Results The weight of the thyroid and serum TRAb levels before radioiodine treatment were independent risk factors for the efficacy of radioiodine treatment（OR: 1.108and 8.917，P＝0.009 4and 0.041 1，respectively）.After 6－month treatment，the titers of A－TPO were increased significantly in the hypothyroid group（P＜0.05），but not in the hyperthyroid and the euthyroid groups（P＞0.05）.The titers of TRAb were increased significantly in the hyperthyroid group and the hypothyroid group（P＜0.05），but not significantly in the euthyroid group（P＞0.05）.The titers of IL－17had no significant changes after the treatment in all three groups.Conclusion The higher TRAb levels and the greater thyroid weigh before radioiodine treatment are associated with a relative resistance to the therapy.Patients with high levels of A－TPO after radioiodine treatment for six months tend to develop hypothyroidism.The association of the levels of TRAb and IL－17with prognosis is undetermined.

Graves’disease； hypothyroidism； radioiodine treatment； TRAb； A－TPO； IL－17

R581

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.01.022

徐金娥，女，1984年生，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，E－mail:xujine75256＠163.com

△通訊作者，Corresponding author，E－mail:lym.1020＠163.com