Graves 病131I治療后發(fā)生甲減的影響因素

馬玉琴，密繼清，張霞

山東省地方病防治研究所，濟南 250014

甲狀腺彌漫性腫大伴甲狀腺功能亢進癥，又稱Graves病，是甲狀腺功能亢進(甲亢)的主要病因，近年來我國發(fā)病率呈上升趨勢。放射性碘131(131I)治療是其主要治療方法之一，但131I治療后甲狀腺功能減退癥(甲減)難以避免，甲減的發(fā)生率每年5%左右，10年可達40%～70%[1]。如何降低131I治療后甲減的發(fā)生率是研究熱點，但其與自身免疫性甲減(由于甲狀腺腺體自身免疫損傷引起的甲減)病情的區(qū)別目前相關報道較少。2019年3月，我們對Graves病患者131I治療后甲減與治愈及自身免疫性甲減病情進行了分析?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月～2018年12月于甲狀腺疾病防治中心就診的甲狀腺功能減退癥(甲減)患者901例，診斷標準參照中國甲狀腺疾病診治指南[2]確診。其中Graves 病131I治療后甲減患者235例(131I療后甲減組)，自身免疫性甲減患者666例(自身免疫性甲減組)。131I療后甲減組納入標準：①131I治療前符合 Graves 病診斷標準[3]；無放射性131I治療禁忌證；131I治療相關資料完整；②均于2013年1月之前行131I治療，定期隨訪，未輔助抗甲狀腺藥物(ATD)治療或已停ATD 3個月以上；131I治療后發(fā)生甲減并替代治療、定期隨訪1年以上，隨訪資料完整；③剔除有甲亢手術治療史、多次131I治療史或懷疑伴發(fā)甲狀腺腫瘤者。自身免疫性甲減組納入標準：①符合指南[2]中甲減的診斷標準，無甲狀腺手術史、放射性治療史、含碘藥物治療史等；②替代治療并定期隨訪1年以上，隨訪資料完整；③剔除年齡<19歲患者，以便與Graves 病131I治療后患者年齡有可比性。選擇同期Graves 病131I治療后甲狀腺功能正?；颊?90例(131I治愈組)作為對照，納入標準：①131I治療前符合 Graves 病診斷標準[3]；無放射性131I治療禁忌證；131I治療相關資料完整；②均于2013年1月之前行131I治療，定期隨訪，未輔助抗甲狀腺藥物(ATD)治療或已停ATD 3個月以上，甲功正常1年以上且查血3次以上，每次甲功三項(TSH、FT3、FT4)結果均在正常范圍內，無相關癥狀體征，隨訪資料完整；③剔除有甲亢手術治療史、多次131I治療史或懷疑伴發(fā)甲狀腺腫瘤者。

1.2131I個體化小劑量治療方案131I治療用量=計劃量×甲狀腺重量÷甲狀腺最高攝碘率，計劃量按每克甲狀腺組織70～100 μCi(2.59～3.7 MBq)，結合年齡、病程、甲亢程度、生物半衰期上下浮動，甲狀腺重量估算采用B超與觸診相結合。患者131I治療用量于早晨一次性空腹口服，服后2 h進食。

1.3 甲狀腺攝碘率(RAIU)及生物半衰期測定方法 患者檢查前禁食含碘豐富的食物及藥物1個月，檢查日早晨空腹口服131I 3 μCi，服后2 h進食，分別于3、6、24、48、72 h檢測頸前甲狀腺腫大最明顯處。檢測儀器為MN-6110甲狀腺功能測定儀。

1.4 血清甲功三項及自身抗體檢測方法 血清甲功三項(TSH、FT3、FT4)及自身抗體(TGAb、TPOAb)測定均采用化學免疫發(fā)光法，分析儀及試劑盒均由貝克曼公司提供；自身抗體同步進行半定量測定(TGAb、TMAb)，試劑由天津協(xié)和醫(yī)藥有限公司提供， TGAb>30%為陽性 ，>60%為強陽性；TPOAb>20%為陽性，>60%為強陽性。

1.5 甲減替代治療方法 均采用左旋甲狀腺素片(優(yōu)甲樂，德國默克公司)50 μg /片劑型，初始劑量25 μg/d，根據(jù)病情遞增，早晨空腹頓服每日用藥量；待甲減病情穩(wěn)定，服用某藥量3～6個月，期間查血2～4次，每次甲功三項(TSH、FT3、FT4)結果均在正常范圍內，則確定該藥量為優(yōu)甲樂替代治療維持量。

2 結果

2.1 三組性別、年齡對比分析 自身免疫性甲減組、131I療后甲減組、131I治愈組女性占比分別為96.7%(644/666)、78.3%(184/235)、78.3%(227/290),年齡分別為19～82(41.78±12.87)、21～77(43.06±11.62)、19～67(36.91±10.10)歲，自身免疫性甲減組、131I療后甲減組、131I治愈組年齡≤25歲者占比分別為11.3%(75/666)、5.1%(12/235)、12.1%(35/290),年齡26～50歲者占比分別為64.3%(428/666)、68.1%(160/235)、77.9%(226/290),>50歲者占比分別為26.8%(63/235)、24.5%(163/666)、10.0%(29/290)，自身免疫性甲減組女性占比高于131I療后甲減組(P<0.05)，兩組間年齡差異無統(tǒng)計學意義，但>50歲者比例自身免疫性甲減組高于131I療后甲減組(P<0.05)。131I療后甲減組與131I治愈組年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而女性占比兩組間比較無統(tǒng)計學差異，131I療后甲減組>50歲者占比高于131I治愈組(P=0.000)。

2.2 三組甲狀腺自身抗體水平對比分析131I療后甲減組、自身免疫性甲減組、131I治愈組TGAb水平分別為(26.41±24.85)%、(37.37±25.62)%、(31.87±25.89)%，TGAb陽性率分別為36.2%(85/235)、55.7%(371/666)、46.2%(134/290),TGAb強陽性率分別為14.9%(35/235)、24.2%(161/666)、18.3%(53/290)，TMAb水平分別為(22.20±21.32)%、(29.27±21.10)%、(26.94±22.18)%，TMAb陽性率分別為43.0%(101/235)、60.5%(403/666)、53.1%(154/290),TMAb強陽性率分別為8.5%(20/235)、10.5%(70/666)、9.3%(27/290)。131I療后甲減組自身抗體(TGAb、TMAb)均值、陽性率及TGAb強陽性率均低于自身免疫性甲減組(P均=0.000)；自身抗體(TGAb、TMAb)均值、陽性率低于131I治愈組(P均<0.05)，三組TMAb強陽性率比較，P均>0.05。

2.3131I療后甲減組與自身免疫性甲減組優(yōu)甲樂替代治療維持藥量對比分析131I療后甲減組與自身免疫性甲減組優(yōu)甲樂每日替代治療維持藥量分別為(63.96±27.85)、(62.63±29.81)μg/d，其中≤50 μg /d者占比分別為50.4%(119/235)、53.0%(353/666),50～100 μg /d者占比分別為41.5%(98/235)、39.0%(260/666),>100 μg /d者占比分別為8.1%(19/235)、8.0%(53/666),兩組優(yōu)甲樂替代治療維持量均值及各劑量段占比差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。所有甲減患者中優(yōu)甲樂替代治療維持藥量≥150 μg/d者10例，其中女7例，年齡32～70(50.6±14.5)歲，均在自身免疫性甲減組。

2.4 Graves 病131I療后甲減組與131I治愈組攝碘率、生物半衰期及131I治療量比較 見表1。131I治療后甲減組與治愈組6/24 h攝碘率比<0.8者占比分別為9.4%(22/235)、2.4%(7/290)，6/24 h攝碘率比0.8～1.0者占比分別為55.7%(131/235)、52.1%(151/290),6/24 h攝碘率比≥1.0者占比分別為34.9%(82/235)、45.5%(132/290),131I治愈組6/24 h攝碘率比≥1.0者占比高于131I療后甲減組(P<0.05)。

3 討論

Graves病是臨床常見的自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，女性患病率為男性的5～10倍。目前臨床上主要采用ATD、131I和手術治療，三種治療方法各有利弊。研究顯示，Graves病采用131I 治療與采用ATD治療的治愈率分別為69.9%和41.2%，甲減發(fā)生率分別為21.5%和9.0%[4]。

表1 Graves 病131I療后甲減組與131I治愈組攝碘率、生物半衰期及131I治療量比較

成人甲減的最常見病因是自身免疫性甲狀腺炎，在中老年人群中發(fā)病率較高。本研究資料顯示，Graves 病131I療后甲減組較自身免疫性甲減組女性占比高，且高于文獻[5]報道。131I療后甲減組與自身免疫性甲減組年齡均值均>40歲，顯著高于131I治愈組，>50歲患者占比高于131I治愈組，說明年齡是AITD發(fā)展至甲減的重要因素，亦是131I治療后甲減的主要影響因素，與周敏等[6 ]研究結果一致。美國臨床內分泌醫(yī)師學會(AACE)建議在老年人群中進行 TSH常規(guī)檢測，尤其是女性[7]。

現(xiàn)已證實 TPOAb/TMAb、TGAb均是AITD重要的自身抗體，通過激活細胞毒作用或殺傷細胞引起甲狀腺濾泡損傷，致甲狀腺功能改變。本組資料顯示，自身免疫性甲減組自身抗體水平和陽性率均高于Graves病131I療后甲減組和131I治愈組，說明甲狀腺自身抗體是自身免疫性甲減的主要發(fā)病因素。而131I療后甲減組自身抗體水平均值及陽性率均低于131I治愈組，強陽性率兩組差異無統(tǒng)計學意義，與王朝棟等[8]研究結果一致，說明自身抗體陽性不是Graves病131I治療后發(fā)生甲減的主要原因。本研究結果與陳永輝等[9]研究結果不同，可能與本研究資料131I療后甲減組隨訪時間較長有關系。

目前各種原因導致的甲減均采用替代治療。英國甲狀腺學會(BTA)[5]和中華醫(yī)學會內分泌學分會(CSE)等均推薦左旋甲狀腺素(L-T4)為甲減的首選治療藥物。L-T4為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉(T4)，由于人體不能區(qū)分內源性和外源性的L-T4，所以該藥可與內源性激素一樣在人體內發(fā)揮特定作用。在甲狀腺功能基本缺失的情況下，成人L-T4替代劑量約為每日1.6 μg/kg[10]。本組資料顯示，Graves 病131I療后甲減組與自身免疫性甲減組L-T4(優(yōu)甲樂)替代治療維持藥量均值及各劑量段占比差異均無統(tǒng)計學意義。兩組甲減患者優(yōu)甲樂維持藥量≤50 μg/d者均占半數(shù)以上，由此可推算出，半數(shù)以上患者只有部分甲狀腺功能損傷，完全甲狀腺功能缺失者或優(yōu)甲樂治療效果不理想者(用藥量>100 μg/d)在本研究資料中只有10例，且均為自身免疫性甲減患者。

盡管131I治療Graves甲亢指南[11]中認為，不存在既可糾正甲亢又不會造成甲減的理想劑量，大部分患者最終會出現(xiàn)甲減，但臨床醫(yī)師仍在全力降低甲減的發(fā)生率。本組資料中Graves病131I治療均采用個體化小劑量方案，目的是降低甲減的發(fā)生率。分析結果顯示，131I治愈組的131I治療量高于131I療后甲減組，131I療后甲減組與131I治愈組24 h攝碘率差異無統(tǒng)計學意義；說明131I治療量及24 h攝碘率不是Graves 病131I治療后遠期預后的影響因素，只是近期預后的影響因素[12]。131I治愈組6/24 h攝碘率比高于131I療后甲減組，生物半衰期低于131I療后甲減組,差異有統(tǒng)計學意義；說明6/24 h攝碘率比、生物半衰期與遠期預后關系密切，131I治愈組6 h攝碘率升高及峰值前移(比值≥1.0部分)比例增高，與生物半衰期均值縮短一致，說明臨床可用6/24 h攝碘率比代替生物半衰期檢測，使131I治療前檢查時間由3 d縮短為1 d，與曾昭輝等[13]研究結果一致。張建陽等[14]研究顯示，6/24 h 攝碘率比>1時，131I治愈率不足50%，超過半數(shù)的Graves病患者需多次131I治療。而本組資料131I治愈組6/24 h攝碘率比≥1.0部分占比(45.5%)高于131I療后甲減組(34.9%)，可能與本組資料中采用131I治療患者的生物半衰期不少于3.5 d有關。故若以6/24 h攝碘率比代替生物半衰期檢測，以選擇比值在0.8～1.0者為宜，對于比值>1者，需檢測生物半衰期。

綜上所述，甲狀腺自身抗體(TGAb、TMAb)水平升高是自身免疫性甲減的主要因素，不是Graves 病131I治療后發(fā)生甲減的主要因素；131I療后甲減的L-T4替代治療維持藥量與自身免疫性甲減相同；年齡、6/24 h攝碘率比、生物半衰期是131I療后甲減的主要影響因素，而與131I治療劑量無關。