腸道菌群及其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

汪盛平，曹文齋

自貢市第一人民醫(yī)院，四川自貢 643000

人體腸道菌群及其代謝產(chǎn)物是目前研究的熱點(diǎn)之一，通過(guò)對(duì)腸道菌群及代謝產(chǎn)物的深入研究，對(duì)腸道菌群及代謝產(chǎn)物在人類(lèi)健康及疾病中的功能逐步清晰。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)聯(lián)。心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，通常導(dǎo)致嚴(yán)重后果。心房顫動(dòng)的發(fā)病及進(jìn)展機(jī)制目前仍未完全明確?，F(xiàn)將腸道菌群及其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(TMAO)在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展的作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物TMAO

人體腸道中共生細(xì)菌種類(lèi)多達(dá)1 000余種，總數(shù)約38萬(wàn)億，細(xì)菌總量約占總體質(zhì)量的0.3%[1]。疾病患者與健康人群腸道菌群種類(lèi)可能存在明顯差異。目前已知與心血管疾病相關(guān)的腸道菌群代謝產(chǎn)物包括TMAO、硫酸吲哚酚、腸源性脂多糖、短鏈脂肪酸等。通過(guò)宏基因組測(cè)序及代謝組學(xué)分析策略，有助于探索腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能。

TMAO是目前研究最為廣泛的腸道菌群代謝產(chǎn)物之一，腸道微生物通過(guò)將宿主進(jìn)食的富含膽堿等食物，代謝轉(zhuǎn)化生成三甲胺，借助門(mén)脈循環(huán)系統(tǒng)途徑入肝，在肝臟被黃素單加氧化酶(FMO3)氧化生成TMAO后釋放入血[2]。從生物物理學(xué)研究角度來(lái)看，TMAO亦是一種滲透劑，可在靜水壓下穩(wěn)定DNA發(fā)卡構(gòu)型，抵消靜水壓增高對(duì)生物體的不良影響[3]。

2 腸道菌群與心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

腸道菌群組成在心房顫動(dòng)人群與正常人群中存在明顯差異，基因或?qū)儇S富度的增加可能表明心房顫動(dòng)患者體內(nèi)多種有害細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)。Zuo等[4]應(yīng)用宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)，分析了100例受試者腸道菌群整體變化，心房顫動(dòng)組腸道微生物的豐富度和多樣性有顯著性差異，主要表現(xiàn)在乳球菌、鏈球菌和腸球菌過(guò)度生長(zhǎng)，以及糞腸桿菌、阿利斯替派桿菌、口腔桿菌屬和嗜雙歧桿菌減少；在基因水平上，發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)組有240個(gè)共豐度基因組富集，形成了一個(gè)包括多爾氏菌屬、真桿菌屬、擬桿菌屬的促炎微生物群。并且在其糞便和血清樣本中均觀察到腸道微生物功能失衡和相關(guān)代謝模式變化。

3 腸道菌群變化與心房顫動(dòng)發(fā)生的可能機(jī)制

基于心房顫動(dòng)的顯著代謝特征和紊亂的腸道菌群間的顯著相關(guān)性，研究表明，腸道微生物群落的紊亂可能導(dǎo)致微生物功能紊亂，導(dǎo)致多種心血管保護(hù)代謝物的缺乏或下降(如α-亞麻酸，具有重要的心血管保護(hù)作用[5]，包括降低心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6])，從而增加對(duì)心房顫動(dòng)的易感性[4]。相關(guān)機(jī)制研究闡明亞油酸/α-亞麻酸(LA/ALA)通過(guò)抑制活性氧的產(chǎn)生、下調(diào)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的活化和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)而發(fā)揮保護(hù)作用，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在心房纖維化中起調(diào)節(jié)作用并促進(jìn)心房顫動(dòng)的進(jìn)展[7]。另外，腸道菌群的增加可能導(dǎo)致腸道微生物群落代謝活動(dòng)紊亂，從而引發(fā)循環(huán)中細(xì)菌代謝物的積累(如TMAO)，這種積累可能對(duì)人體健康產(chǎn)生負(fù)面影響，干擾心房顫動(dòng)的進(jìn)展，甚至可能在心房顫動(dòng)的形成中發(fā)揮重要作用[4]。

4 TMAO在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展中的作用

4.1 TMAO促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)生 血漿TMAO水平在心房顫動(dòng)人群及健康人群間存在差異，而且在心房顫動(dòng)分類(lèi)亞組中顯示其與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[8]。TMAO可激活NF-κB信號(hào)或通過(guò)SIRT3-SOD2-mtROS信號(hào)途徑激活NLRP3炎性小體誘導(dǎo)炎癥基因表達(dá)致血管內(nèi)皮受損[9，10]。心肌細(xì)胞中NLRP3炎性小體信號(hào)增強(qiáng)可促進(jìn)心房顫動(dòng)，這在心房顫動(dòng)患者及CREM-TG小鼠模型的心房組織中得以體現(xiàn)[11]。2項(xiàng)獨(dú)立前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及膽堿飲食因素后TMAO與心房顫動(dòng)發(fā)生呈獨(dú)立正相關(guān)[12]。

4.2 TMAO增加心房顫動(dòng)患者血栓風(fēng)險(xiǎn) 血漿TMAO水平增高與心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性腦卒中密切相關(guān)。梁兆光等[13]發(fā)現(xiàn)，合并缺血性腦卒中的心房顫動(dòng)患者較普通心房顫動(dòng)患者血漿TMAO水平顯著增高，表明TMAO可能是心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tang等[14]對(duì)4 000余例經(jīng)冠脈造影明確無(wú)急性冠脈綜合征的受試者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3年的縱向隨訪，證實(shí)TMAO水平升高是血栓事件的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素。Gong等[15]對(duì)風(fēng)濕性心臟病合并心房顫動(dòng)患者研究表明，合并血栓組血清TMAO水平高于無(wú)血栓組，表明血清TMAO可作為心房顫動(dòng)發(fā)生血栓的生化標(biāo)志物。

4.3 TMAO通過(guò)參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)促進(jìn)心房顫動(dòng)進(jìn)展 TMAO可作用于下游細(xì)胞靶點(diǎn)，促進(jìn)結(jié)構(gòu)、代謝和功能性心臟重構(gòu)，與心肌纖維化的關(guān)系尤其密切[16]。Li等[17]發(fā)現(xiàn)，心肌肥厚模型大鼠TMAO水平顯著升高，經(jīng)TMAO處理的離體心肌細(xì)胞及SD大鼠均表現(xiàn)出心肌肥厚，表明TMAO可致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。但新近卻有研究指出，血漿TMAO一定程度上增加不會(huì)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，且慢性低劑量TMAO治療后使血漿TMAO增加4～5倍時(shí)，還可降低心肌纖維化[18]。造成這種完全相反的原因可能在于測(cè)試劑量和試驗(yàn)環(huán)境，因?yàn)槎鄶?shù)負(fù)面研究中血漿TMAO劑量更高，大大超過(guò)了正性作用的劑量范圍；另外，病理情況下心臟舒縮功能改變可能會(huì)使心肌細(xì)胞承受更大靜水壓，TMAO可作為壓電體保護(hù)心肌細(xì)胞免受滲透壓力和靜水壓的影響，使心肌結(jié)構(gòu)蛋白或DNA穩(wěn)定。多數(shù)研究所認(rèn)為T(mén)MAO影響心肌重構(gòu)僅是負(fù)面作用，該研究加深了TMAO在循環(huán)系統(tǒng)所扮演的角色探討，或?qū)罄m(xù)研究關(guān)注點(diǎn)具有補(bǔ)充意義，這需要多學(xué)科共同研究。

4.4 TMAO通過(guò)改變心房神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)心房顫動(dòng)進(jìn)展 TMAO可通過(guò)多途徑影響心臟神經(jīng)系統(tǒng)及心臟電生理活動(dòng)。神經(jīng)節(jié)叢(GP)是調(diào)節(jié)心臟內(nèi)外源性自主神經(jīng)系統(tǒng)支配的“集成中心”,內(nèi)源性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(ICANS)的電生理功能的改變將誘發(fā)心房電活動(dòng)異常，通過(guò)對(duì)ICANS的抑制可防止心房電重構(gòu)[19，20]。Yu等[21]發(fā)現(xiàn)，TMAO可通過(guò)激活NF-κB p65通路上調(diào)前炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)，從而激活心房GP，使心房電生理不穩(wěn)定性增加，以此誘發(fā)心房顫動(dòng)。在后續(xù)動(dòng)物研究中通過(guò)在左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)(LSG)中局部注射TMAO及靜脈全身應(yīng)用TMAO兩種方式，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TMAO可通過(guò)LSG的直接途徑和中樞自主激活的間接途徑激活心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)心律失常發(fā)生[22]。

4.5 TMAO通過(guò)加速血栓形成促進(jìn)心房顫動(dòng)進(jìn)展 血小板活化是血栓形成的關(guān)鍵，TMAO途徑是重要一環(huán)。腸道菌群通過(guò)TMAO途徑誘導(dǎo)血小板對(duì)多種激動(dòng)劑如ADP、凝血酶和膠原蛋白的反應(yīng)性增強(qiáng)，提高血小板活化，從而參與促進(jìn)體內(nèi)血栓形成[23,26]。并且，膽堿飲食相關(guān)的血漿TMAO水平和血小板功能之間存在顯著的劑量依賴(lài)關(guān)系[24]。Cheng等[25]發(fā)現(xiàn)，TMAO通過(guò)激活原代人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HCAEC)中的NF-κB信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)組織因子的表達(dá)并增強(qiáng)其活性，從而促進(jìn)血栓形成。黃素單加氧化酶(FMO3)是肝臟TMAO產(chǎn)生的最后一步，Zhu等[26]通過(guò)反義寡核苷酸(ASO)誘導(dǎo)抑制FMO3，發(fā)現(xiàn)不僅抑制了系統(tǒng)TMAO水平，而且血小板反應(yīng)性和血栓形成可能性降低。Shih等[27]對(duì)FMO3基因敲除小鼠模型的研究也觀察到同樣的效應(yīng)。腸道微生物群CutC基因通過(guò)調(diào)節(jié)TMA裂解酶活性影響膽堿的利用，導(dǎo)致TMAO升高。Skye等[28]發(fā)現(xiàn)，功能性CutC水平在宿主體內(nèi)可傳遞更強(qiáng)的血小板反應(yīng)性以及增強(qiáng)血栓形成的潛能。我們推測(cè)，腸道微生物CutC的整體功能抑制，對(duì)于預(yù)防心房顫動(dòng)血栓形成同樣有重要意義。

綜上所述，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物TMAO在心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)等方面與心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可促進(jìn)心房顫動(dòng)血栓風(fēng)險(xiǎn)。但相較于其他心血管疾病，其在心房顫動(dòng)領(lǐng)域的研究仍較少。隨著宏基因組測(cè)序及代謝組學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，對(duì)心房顫動(dòng)人群腸道菌群紊亂有了初步認(rèn)識(shí)，并逐步發(fā)現(xiàn)TMAO在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展中涉及的相關(guān)免疫信號(hào)、電信號(hào)、神經(jīng)傳遞通路。但對(duì)心房顫動(dòng)人群腸道菌群的種屬、基因的有效判別，還需更多研究佐證。