恩替卡韋聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的近期療效研究

葉丹　王鳳玲

[摘要] 目的 探討恩替卡韋聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的近期療效。 方法 選取我院2011年1月～2013年1月間治療的100例慢性乙肝患者作為觀察對象，采用隨機數(shù)字表法將入選的100例慢性乙肝患者分為兩組，每組各50例。對照組予恩替卡韋0.5mg /次，定時空腹口服，每天1次；觀察組同時予苦參素膠囊0.2 g/次，每天3次，連續(xù)治療48 周，比較觀察組和對照組治療前及治療24周、48周后的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平；同時比較兩組患者治療48周后的聯(lián)合應答率、病毒學應答率、生化學應答率、HBeAg 血清轉換率、無應答率。 結果 治療24周后，兩組患者的ALT、AST、TBIL水平分別較治療前顯著降低，且觀察組患者的ALT、AST、TBIL水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療48周后，兩組患者的ALT、AST、TBIL水平較治療前以及治療24周后顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療48周后，觀察組患者的聯(lián)合應答率、病毒學應答率、生化學應答率、HBeAg 血清轉換率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。但兩組的無應答率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組的不良反應發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），且多數(shù)不良反應均經(jīng)對癥處理后好轉，未影響治療。 結論 恩替卡韋聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的近期療效確切，可顯著改善患者的肝功能，安全性好，值得推廣和應用。

[關鍵詞] 慢性乙肝；HBeAg陽性；恩替卡韋；苦參素

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）17-0092-04

慢性乙型肝炎（chroncial hepatitis b，CHB）是臨床常見傳染病之一，如果治療不及時，易合并肝炎、肝硬化，甚至發(fā)展為肝癌[1]。持續(xù)抑制HBV的復制、減低病毒的感染性和致病性、減少肝臟細胞壞死性炎癥是治療慢性乙肝的關鍵?，F(xiàn)代研究證實，抗病毒治療能夠抑制慢性肝炎的病理進程，阻抑其向肝硬化和肝癌發(fā)展[2]。目前治療慢性乙肝的抗HBV 藥物主要為干擾素和核苷類似物。恩替卡韋作為新一代核苷類似物，其抗乙型肝炎病毒的作用較拉米夫定、阿德福韋酯更強，目前在慢性乙肝的抗病毒治療應用較廣泛[3]。但恩替卡韋有高耐藥屏障，其e抗原陰轉率﹑轉換率較低[4]，而聯(lián)合中藥可有效改善抗病毒﹑調(diào)節(jié)免疫﹑保肝等作用。苦參素是從苦參、苦豆子、廣豆根等豆科植物中提取所得，具有直接抗乙肝病毒作用，且研究進一步證實，苦參素還具有穩(wěn)定肝細胞膜、阻斷肝細胞凋亡、調(diào)控免疫和升白細胞等作用[5]。本研究旨在探討恩替卡韋聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的近期療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年1月～2013年1月間治療的100例慢性乙肝患者作為觀察對象，符合中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準[6]，所有病例HBV-DNA、HBeAg陽性，肝功能正常。排除合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及AIDS感染及合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化或肝癌、妊娠或哺乳期等。入選的100例慢性乙肝患者中男59例，女41例，年齡最小19歲，最大70歲。采用隨機數(shù)字表法將入選的100例慢性乙肝患者分為兩組，每組各50例，兩組入選病例的性別、年齡等臨床資料組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組入選病例一般資料比較（x±s）

1.2 治療方法

對照組予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5 mg /次，定時空腹口服，每天1次；觀察組同時予苦參素膠囊0.2 g /次，每天3次，連續(xù)治療48 周，治療期間均不予其他抗乙肝病毒及保肝藥物。

1.3 療效評價標準[7]

聯(lián)合應答（CR）：HBeAg 陰轉伴或不伴抗-HBe 陽轉，血清HBV-DNA定量<1×103拷貝/mL，ALT 降至正常水平。病毒學應答（VR）：血清HBV-DNA 定量較基線值下降超過2 lg 拷貝/mL 或<1×103拷貝/mL。生化學應答（BR）：血清ALT 降至正常范圍。HBeAg 血清轉換：治療前HBeAg 陽性者，出現(xiàn)HBeAg 轉陰。無應答（NR）：病毒學應答、生化學應答、HBeAg 血清學轉換三項無一項達標者。

1.4 觀察指標

治療期間要求患者定期復查，每3 個月復查肝腎功能、HBV-DNA（熒光定量聚合酶鏈反應法）、血常規(guī)等。肝功能指標主要檢測治療前及治療24周、48周后的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平。同時比較兩組患者治療48周后的聯(lián)合應答率、病毒學應答率、生化學應答率、HBeAg 血清轉換率、無應答率。HBV-DNA檢測應用免疫熒光定量PCR法進行（Lightcycle 檢測儀，深圳市匹基生物工程股份有限公司）。

1.5統(tǒng)計學處理

應用SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，其中計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療24周、48周后各項肝功能指標比較

兩組患者治療前ALT、AST、TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療24周后，兩組患者的ALT、AST、TBIL水平較治療前顯著降低，且觀察組患者的ALT、AST、TBIL水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療48周后，兩組患者的ALT、AST、TBIL水平較治療前以及治療24周后顯著降低，且觀察組患者的ALT、AST、TBIL水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組患者治療48周后各項應答率比較

治療48周后，觀察組患者的聯(lián)合應答率、病毒學應答率、生化學應答率、HBeAg 血清轉換率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。但觀察組和對照組的無應答率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者治療48周后各項應答率比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療期間用藥安全性觀察比較

治療期間觀察組的不良反應發(fā)生率達38.0%（19/50），主要以發(fā)熱為主，對照組的不良反應發(fā)生率為32.0%（16/50），主要以頭暈、頭痛為主，觀察組與對照組的不良反應發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），且多數(shù)不良反應均經(jīng)對癥處理后好轉，未影響治療，見表4。

表4 兩組患者治療期間用藥安全性觀察比較

3討論

慢性乙肝治療的總體目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥、壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥發(fā)生。規(guī)范的抗病毒治療是治療慢性乙肝的關鍵[8]。拉米夫定是最常用的一線抗病毒用藥，但易出現(xiàn)變異、耐藥性較高，且停藥后易復發(fā)[9]。恩替卡韋作為新一代的抗HBV核苷類似物，體外細胞試驗和動物模型均證實，其在抗病毒和減少病毒產(chǎn)生耐藥性方面優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯。恩替卡韋可抑制HBV-DNA復制的3個階段：HBV多聚酶的啟動、逆轉錄和DNA正鏈的合成[10]，是目前降低DNA載量強度最大、耐藥率最低的核苷類似物。恩替卡韋通過強烈地抑制HBV-DNA 多聚酶，在細胞內(nèi)轉化為三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥嘌呤競爭性抑制乙型肝炎病毒的復制。同時，恩替卡韋具有高基因屏障、耐藥率發(fā)生率低的特點，適于患者長期服用[11-13]。

近年來，隨著對慢性乙肝抗病毒治療研究的不斷深入，國內(nèi)外許多學者對如何提高HBeAg陽性慢性乙肝的血清學轉換率進行大量研究，許多基礎實驗及臨床研究證實，目前發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗病毒治療可能是提高HBeAg血清學轉換率的方法之一[14-18]。

苦參素是自苦豆子及苦參根中提取出來的生物堿，具有改善乙肝患者肝功能、抗纖維化、促進肝細胞再生、改善肝臟微循環(huán)、抑制HBV復制及免疫調(diào)節(jié)等作用。其作用機制為苦參素能調(diào)動人體B 細胞產(chǎn)生大量的抗HBV抗體，同時還可直接刺激細胞產(chǎn)生干擾素（IFN），促進受抑制的細胞產(chǎn)生IFN及阻斷肝細胞凋亡、干擾病毒合成?？鄥⑺夭粌H具有抗炎、抗病毒、穩(wěn)定細胞膜、降低轉氨酶和膽紅素的作用，而且能抑制成纖維細胞的增殖和Ⅲ型前纖維mRNA 的表達[19-21]。

本研究將恩替卡韋與苦參素聯(lián)合應用于HBeAg陽性的慢性乙肝患者，治療48周后，對兩組患者的肝功能比較結果顯示，兩組患者的ALT、AST、TBIL水平較治療前以及治療24周后顯著降低，且觀察組患者的ALT、AST、TBIL水平顯著低于對照組（P<0.05），與顏晶曉[22]報道的觀點相符，進一步證實恩替卡韋與苦參素聯(lián)合應用于HBeAg陽性的慢性乙肝可以顯著改善患者的肝功能。

同時本研究表3對兩組患者治療48周后的聯(lián)合應答率、病毒學應答率、生化學應答率、HBeAg 血清轉換率進行比較，結果證實，觀察組均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。張?zhí)鞎缘萚23]也證實了上述觀點，說明恩替卡韋與苦參素聯(lián)合應用可在近期內(nèi)（12個月左右）提高HBeAg 血清轉換率，從而提高臨床治療的效果，為抗病毒聯(lián)合治療提供新的指導方向。趙宇[24]將收治的208 例HBeAg 陽性慢性乙肝患者分為對照組和治療組，對照組患者單純應用恩替卡韋進行治療，治療組加用苦參素，療程為1年，結果顯示，治療組HBeAg 陰轉數(shù)和血清轉換數(shù)明顯高于對照組（P<0.05），進一步證實恩替卡韋、苦參素二者聯(lián)用能有效促進患者機體免疫功能的改善或恢復，進而有效促進患者HBeAg 陰轉率和血清轉換率。

本研究表4對治療期間兩組的不良反應發(fā)生率進行比較，結果顯示，觀察組的不良反應發(fā)生率與對照組比較差異不顯著（38.0% vs 32.0%，P>0.05），且多數(shù)不良反應均經(jīng)對癥處理后好轉，未影響治療。

綜上，恩替卡韋聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的近期療效確切，可以顯著改善患者的肝功能，安全性好，值得推廣和應用。

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（收稿日期：2015-01-28）