三陰性乳腺癌中nm23-H1及P53與VEGF的研究進(jìn)展

江　飛,周　芳,李　彬,孫少林

(開封市婦產(chǎn)醫(yī)院， 河南 開封 475000)

三陰性乳腺癌中nm23-H1及P53與VEGF的研究進(jìn)展

江飛,周芳,李彬,孫少林

(開封市婦產(chǎn)醫(yī)院， 河南 開封 475000)

摘要：目的探討年輕女性中抑癌基因與癌基因如nm23-H1、P53、VEGF在三陰性乳腺癌的生成、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的作用。方法通過資料查閱詳細(xì)闡述nm23-H1、P53、VEGF的結(jié)構(gòu)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與惡性腫瘤的關(guān)系。結(jié)果三陰性乳腺癌發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后與nm23-H1、P53、VEGF的結(jié)構(gòu)及信號(hào)通路有一定的相關(guān)性。結(jié)論nm23-H1、P53、VEGF可能是治療三陰性乳腺癌的靶點(diǎn)和方向。

關(guān)鍵詞：nm23-H1；P53；VEGF； 三陰性乳腺癌

乳腺癌已成為危害全世界婦女健康的惡性腫瘤之一，乳腺癌是一種高度異質(zhì)性和生物學(xué)特性，多樣化的惡性腫瘤細(xì)胞。全世界每年有100萬女性患者被確診為乳腺癌。在我國(guó)乳腺惡性腫瘤同樣是威脅廣大女性生命的主要惡性腫瘤之一。乳腺癌患者中大約近1/3死于癌灶的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。有資料提及2000年上海市乳腺癌發(fā)病率達(dá)28.8/10萬，北京市達(dá)35.1/10萬[1]。2000年美國(guó)斯坦福大學(xué)Perou和sorlie等[2-4]通過基因芯片的成熟的運(yùn)用把乳腺癌分子分型為4型LuminalA(ER或PR+ Her2- KI67<14%)、LuminalB(ER或PR+/-Her2+ KI67>14%)、Hre2過表達(dá)性、Basal-like(ER PR Her2均-)。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer TNBC)提示(estrogen receptor ER)、(progesterone receptor PR)、(humanepidermal growth factor receptor-2 Her2)均為陰性，三陰性乳腺癌(TNBC)的特點(diǎn)是雌激素受體(ER)、孕激素受體缺失(PR)，以及人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)[5]。TNBC約占所有乳腺癌亞型的15%，是乳腺癌的一種特殊亞型[6]。目前，只有傳統(tǒng)的化療方案是唯一的手術(shù)后的治療手段[7]。三陰性乳腺癌治療的難點(diǎn)是在于缺乏特異的靶點(diǎn)，內(nèi)分泌治療難以獲益，抑制腫瘤血管生成是一個(gè)很有前景的治療策略。

1nm23-H1的結(jié)構(gòu)和功能

nm23基因作為一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因在1988年被施泰格等人發(fā)現(xiàn)[8]。BevilacquHartsough MT等[9]人，描述人類nm23基因，位于細(xì)胞的包膜或胞漿內(nèi)。被發(fā)現(xiàn)在良性和惡性組織中的表達(dá)。nm23的一個(gè)特點(diǎn)是其可以抑制各種化學(xué)活動(dòng)的活性。nm23能顯著的抑制多個(gè)轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng)[10]。在8個(gè)已知的亞型里nm23-H1基因的抗腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子與人類癌癥相關(guān)，更重要的是，越來越多的工作，明確提出了關(guān)鍵作用nm23-H1具有多種生物學(xué)功能，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、分化、增殖，最重要的是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

2nm23-H1與腫瘤的關(guān)系

乳腺癌患者主要的死亡原因是轉(zhuǎn)移性疾病和其治療的并發(fā)癥。轉(zhuǎn)移抑制基因提供了腫瘤轉(zhuǎn)移分子調(diào)控的新見解。在8個(gè)已知的亞型里nm23-H1基因的抗腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子與人類癌癥相關(guān)，更重要的是，越來越多的工作，明確提出了關(guān)鍵作用nm23-H1具有多種生物學(xué)功能，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、分化、增殖，最重要的是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移抑制基因nm23-H1蛋白的超表達(dá)雖然對(duì)原發(fā)腫瘤體積無影響，但能顯著減少轉(zhuǎn)移的形成[11]。在體外，nm23-H1一個(gè)特點(diǎn)是它的運(yùn)動(dòng)對(duì)多種趨化因子的抑制，在多模型系統(tǒng)里nm23-H1基因超表達(dá)轉(zhuǎn)染顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[12]。一項(xiàng)臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示提取nm23-H1沉淀蛋白注入患惡性腫瘤載體的小鼠體內(nèi)形成nm23-H1超表達(dá)，10周后觀察小鼠內(nèi)臟肝、肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目顯著減少，因此得出的結(jié)論nm23-H1超表達(dá)的能動(dòng)性和轉(zhuǎn)移抑制基因的典型特征基因[13]。

雖然nm23-H1對(duì)于乳腺患者的年齡、病灶的大小、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期無明顯的關(guān)聯(lián)性，但是國(guó)外很多研究證實(shí)nm23-H1轉(zhuǎn)移抑制基因抗體對(duì)于乳腺惡性腫瘤引起的轉(zhuǎn)移病灶呈壓制作用，所以nm23-H1可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)原發(fā)病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個(gè)檢測(cè)手段，同時(shí)也是治療惡性腫瘤病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個(gè)靶點(diǎn)。

3P53的結(jié)構(gòu)和功能

P53基因是一個(gè)抑癌蛋白質(zhì)，被稱為“守護(hù)的基因組”，P53腫瘤抑制基因存在于17p，編碼一個(gè)393個(gè)氨基酸的核磷酸化蛋白。位于細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi),因其誘導(dǎo)衰老的能力，細(xì)胞周期逮捕，或細(xì)胞凋亡時(shí)，細(xì)胞暴露于各種形式的能力，包括DNA損傷。因此，功能性P53的損失，這使得細(xì)胞無法進(jìn)行細(xì)胞凋亡或衰老，有助于腫瘤的形成。事實(shí)上P53基因突變與預(yù)后不良相關(guān)在許多人類腫瘤，包括乳腺癌。

在正常乳腺組織中P53的表達(dá)很低或者無法衡量的，人們普遍認(rèn)為在正常組織中P53蛋白存在于如此之低，這些數(shù)量是不容易被免疫化學(xué)技術(shù)所發(fā)現(xiàn)的，因此，P53蛋白在正常乳腺上皮細(xì)胞的積累是一個(gè)極不尋常的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)楫惓７€(wěn)定的P53蛋白只與惡性腫瘤和DNA損傷有關(guān)[14]

4P53與腫瘤的關(guān)系

P53突變?cè)陂g葉細(xì)胞過渡過程中發(fā)揮作用，通過抑制上皮標(biāo)記如鈣黏蛋白[15]，P53高表達(dá)及Ki67高表達(dá)和組織學(xué)評(píng)分相關(guān)，而腫瘤直徑越大和VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)、EGFR(表皮生長(zhǎng)因子)及Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶相關(guān)[16]。 P53基因已被描述為在乳腺癌里最易突變的基因，約有30%的腫瘤都會(huì)有P53突變[17]。有很多研究顯示，P53基因突變和乳腺癌預(yù)后差有密切的相關(guān)性[18]，腫瘤的顯微研究表明，P53突變可以使導(dǎo)管原位癌(DCIS)發(fā)展到浸潤(rùn)性乳腺癌，頻率增加從低級(jí)別的DCIS 10%發(fā)展到30%~40%高級(jí)別的DCIS。P53的表達(dá)與Ki67、腫瘤直徑大小、高組織學(xué)級(jí)別及VEGF有很大的關(guān)聯(lián)性。在腫瘤中P53蛋白表達(dá)丟失，導(dǎo)致細(xì)胞無法進(jìn)行細(xì)胞凋亡或衰老，有助于腫瘤的形成。除了影響細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老，P53的損失已被證明影響細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的一種方式，可以促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能。P53基因突變通常存在與組織學(xué)級(jí)別比較高的乳腺惡性腫瘤里面，這往往提示這一類患者預(yù)后不良，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的跡象。研究顯示P53的表達(dá)被證明與腫瘤分級(jí)、核異型性、間質(zhì)增生、有絲分裂率、間質(zhì)核的多形性和浸潤(rùn)性腫瘤邊緣相關(guān)。P53基因突變是在許多腫瘤中常見的發(fā)生與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，化療耐藥，預(yù)后差。P53的突變或表達(dá)可以積極影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力，了解P53損失和突變的機(jī)制對(duì)了解促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤的生物學(xué)發(fā)展至關(guān)重要,這是一個(gè)治療靶點(diǎn)的研究方向。

5結(jié)語

三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌(BC)的一種亞型，它被定義為雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2)均為陰性。它的起源和發(fā)展似乎是難以捉摸的，由于其3~5年的局部復(fù)發(fā)率以及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差，生存期短，對(duì)TNBC的研究還需要很多研究去探索，本文通過采取對(duì)nm23-H1、P53、VEGF的結(jié)構(gòu)及信號(hào)通路與腫瘤的關(guān)系，來闡述與三陰性乳腺癌發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有一定的相關(guān)性，也預(yù)測(cè)上述三者可能是治療三陰性乳腺癌的靶點(diǎn)和方向。

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[責(zé)任編輯李麥產(chǎn)]

The research about the relation between triple negative breast cancer and nm23-H1 and P53 and VEGF

JIANG Fei, ZHOU Fang, LI Bin, SUN Shaolin

(WomenandInfantsHospitalofKaifeng,Kaifeng,Henan475000,China)

Abstract:ObjectiveExplore the relationship between young women’s tumor suppressor gene and oncogene like nm23-H1, P53, VEGF in the generation, transfer and relapse of Triple Negative Breast Cancer (TNBC). MethodsElaboration of the relationship between the structure and signal transduction pathway of nm23-H1, P53, VEGF and malignant tumor. ResultsThe generation, development and prognosis of Triple Negative Breast Cancer have certain relevance to the structure and signal transduction pathway of nm23-H1, P53, VEGF. Conclusion It may be predicted that the aforementioned three would be the therapeutic target and direction in curing Triple Negative Breast Cancer.

Key words:nm23-H1; P53; VEGF; triple negative breast cancer

作者簡(jiǎn)介：江飛(1975-)，男，河南開封市人，碩士，主治醫(yī)師，從事乳腺外科疾病的診治工作。

基金項(xiàng)目：開封市科技攻關(guān)項(xiàng)目(140124)。

收稿日期：2015-06-02

文章編號(hào)：1672-7606(2015)03-0226-03

中圖分類號(hào)：R711

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A