電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致延遲性嘔吐的研究

劉 君，肖 揚，郭建雄，劉陽晨，魏 巍，周 娟

（江蘇省泰興市人民醫(yī)院腫瘤科 225400）

惡性腫瘤化療所致的惡心、嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化療過程中最常見的胃腸道不良反應(yīng)，嚴重影響腫瘤患者的治療效果和生活質(zhì)量。美國國家癌癥研究所（NCI）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明約75%的腫瘤患者會發(fā)生急性CINV（0～24h），約90%的患者會發(fā)生遲發(fā)性CINV（25～120h）。由于遲發(fā)性CINV 發(fā)生時間較晚，癥狀相對于急性較輕，在臨床治療中往往容易忽視。但對患者的治療和生活質(zhì)量可造成長期的負面影響。隨著5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑的發(fā)展，急性嘔吐的控制得到明顯改善，但對延遲性嘔吐的控制，除帕洛諾司瓊外，控制效果均不理想，即使反復(fù)給藥也難以控制［1］，同時頭暈和便秘等不良反應(yīng)明顯。國外Petru等［2］報道帕洛諾司瓊預(yù)防遲發(fā)性嘔吐的控制率僅72%，即仍然有近30%的惡性腫瘤患者不能得到有效控制，而對于接受高致吐化療藥物治療的患者遲發(fā)性CINV 控制率可能更低。因此，預(yù)防遲發(fā)性CINV 具有重要臨床意義。電子止吐儀是一種新型體外經(jīng)皮神經(jīng)電刺激性治療儀，它可以通過發(fā)出特定頻率的低頻脈沖，減少胃腸組織、腦組織中5-羥色胺3（5-HT3）的釋放，從而防止惡心、嘔吐的發(fā)生。本院于2013年6月至2014年3月完成電子止吐儀聯(lián)合鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防高致吐化療藥物所致遲發(fā)性CINV 的臨床試驗，現(xiàn)將觀察結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 需要接受含順鉑、阿霉素（≥60mg／m2）、表阿霉素（＞90mg／m2）、環(huán)磷酰胺（＞1 500 mg／m2）、異環(huán)磷酰胺（≥2g·m-2·d-1）等高致吐化療藥治療的惡性腫瘤患者120例，年齡19～78歲，病種不限，按照入組先后順序以1∶1的比例分配到試驗組（電子止吐儀＋鹽酸帕洛諾司瓊）與對照組（鹽酸帕洛諾司瓊）。電子止吐儀為法羅適電子止吐儀（昆明法羅適科技有限公司），止吐藥為鹽酸帕洛諾司瓊注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）0.25mg／支。

納入標準：（1）所有病例經(jīng)CT、MRI、手術(shù)、細胞學(xué)和（或）病理組織學(xué)及其他特殊檢查明確診斷；（2）預(yù)計生存期大于3個月；（3）能配合觀察，情緒穩(wěn)定，近期（1個月內(nèi)）未發(fā)生過其他重大個人或家庭事件；（4）化療前血常規(guī)、肝腎功能正常；（5）化療前24h無惡心、嘔吐，以及未使用其他止吐藥物。

排除標準：（1）有明確腫瘤腦轉(zhuǎn)移者及顱內(nèi)高壓癥；（2）癲癇患者；（3）各種原因引起的消化道梗阻或其他嚴重合并癥者［如前庭功能障礙、電解質(zhì)紊亂（低鈉血癥、高鈣血癥）、尿毒癥及其他用藥包括阿片類藥導(dǎo)致的非化療相關(guān)性惡心、嘔吐］；（4）孕婦及哺乳期婦女；（5）存在化療禁忌；（6）對金屬接觸過敏者；（7）腕部佩戴部位皮膚破損者；（8）佩戴心臟起搏器、體內(nèi)血糖儀或人工耳蝸等植入性或外用醫(yī)療器械者。

1.2 治療方法 試驗組：化療前30min，鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25mg（5mL），加用生理鹽水稀釋至20mL，靜脈注射，時間不少于5min；化療前30min同時在輸液對側(cè)手腕部佩戴、使用電子止吐儀，使用至化療結(jié)束后第8天，根據(jù)個人的具體使用情況及舒適程度自行調(diào)節(jié)檔位（共5檔），儀器背面的2個金屬板應(yīng)緊貼腕部（在橈側(cè)腕屈肌和掌長肌之間距離遠側(cè)腕橫紋大約2～3cm 處的腕部正中位置），使用前確保鋰電池完全充電（圖1）。對照組：化療前30 min，鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25mg（5mL），加用生理鹽水稀釋至20mL，靜脈注射，時間不少于5min。

圖1 電子止吐儀及其佩戴方法

1.3 觀察指標及療效評價 嘔吐程度，0°：無嘔吐（無論有無惡心）；Ⅰ°：1～2次嘔吐；Ⅱ°：3～5次嘔吐，Ⅲ°：嘔吐5次以上。有效率＝（0°例數(shù)＋Ⅰ°例數(shù)）／總例數(shù)×100%。惡心程度分級，0級：無變化；Ⅰ級：食欲下降但進食量無明顯減少，進食習慣及食物種類物改變；Ⅱ級：進食量明顯減少；Ⅲ級：幾乎不能進食，需要靜脈補液。有效率＝（0級例數(shù)＋Ⅰ級例數(shù)）／總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。計數(shù)資料采用百分比描述，兩組惡心、嘔吐控制率的變化采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 惡心、嘔吐控制率 研究結(jié)果顯示，試驗組和對照組惡心的控制情況第2～6天比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），第7～8天比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。試驗組和對照組第2～6 天嘔吐有效控制率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），第7～8天嘔吐的完全控制率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者對延遲性惡心控制率比較（n＝60）

表2 兩組患者對延遲性嘔吐控制率比較（n＝60）

2.2 不良反應(yīng) 本研究中一些患者出現(xiàn)了止吐藥相關(guān)不良反應(yīng)，但反應(yīng)程度較輕，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且同時使用了抗腫瘤藥、地塞米松、抑酸藥、保肝藥等，患者及觀察者難以判斷相關(guān)不良反應(yīng)是否與電子止吐儀、止吐藥物相關(guān)。所有患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，也無因不良反應(yīng)而終止治療者，提示電子止吐儀、鹽酸帕洛諾司瓊安全性較好。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n＝60）

3 討 論

CINV 可以分為急性、延遲性和預(yù)期性3類［3］，其中延遲性惡心、嘔吐是指在給予化療藥物24h后出現(xiàn)的惡心、嘔吐。美國NCI的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明約有90%的患者會發(fā)生延遲性CINV（25～120h），其中，40%～50%發(fā)生于化療后24～48 h［4］，有時可持續(xù)5～7d，而高致吐藥物導(dǎo)致的延遲性惡心、嘔吐往往程度重，持續(xù)時間長，對患者營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量影響較大。根據(jù)2014美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)止吐治療指南，高致吐藥物包括卡氮芥（＞250／m2）、順鉑、阿霉素（≥60 mg／m2）、達卡巴嗪、環(huán)磷酰胺（＞1 500 mg／m2）、表阿霉素（＞90 mg／m2）、異環(huán)磷酰胺（≥2g·m-2·d-1）、鏈脲菌素等藥物。化療藥導(dǎo)致嘔吐的機制目前尚未完全闡明，但已明確指出了5-HT在CINV 中的重要作用［5］，化療藥物及其代謝產(chǎn)物刺激消化道黏膜，引起黏膜嗜鉻細胞釋放5-HT3，并作用于小腸的5-HT3受體，經(jīng)迷走神經(jīng)傳至化學(xué)感受觸發(fā)帶（CTZ），再激活嘔吐中樞引起嘔吐；另外，代謝產(chǎn)物還可經(jīng)血流刺激位于延髓網(wǎng)狀組織和CTZ內(nèi)的受體，如多巴胺受體、血清素受體，特別是5-HT3受體而引起嘔吐，延遲性嘔吐則可能與中樞5-HT3受體或腸嗜鉻細胞再補充的5-HT3儲備有關(guān)。而5-HT3受體拮抗劑主要通過阻斷消化道黏膜內(nèi)傳入迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而對CINV 有明顯的控制作用［6］。

隨著5-HT 拮抗劑的發(fā)展，急性嘔吐的控制得到明顯改善，且昂丹司瓊、雷莫司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊等對于CINV 的療效相當，并可替換使用［7］。但對延遲性嘔吐的控制，除帕洛諾司瓊外，控制效果均不理想［8］。目前，多數(shù)學(xué)者推薦以甲氧氯普胺（胃復(fù)安）或5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松預(yù)防延遲性嘔吐。但甲氧氯普胺在劑量較大時或某些易感患者可能引起錐體外系癥狀、幻覺，而大劑量應(yīng)用激素容易導(dǎo)致骨質(zhì)丟失、糖耐量減退和糖尿病加重、免疫抑制等其他不良反應(yīng)也令人擔憂，且對于氟米松預(yù)防化療所致延遲性嘔吐的臨床價值，甚至有學(xué)者認為，其引起的失眠等一系列不良反應(yīng)對患者造成的損害甚于預(yù)防延遲性嘔吐給患者帶來的益處［9］。鹽酸帕洛諾司瓊是新型的長效5-HT3受體拮抗劑，屬第2代高選擇性藥物，與其他5-HT3藥物比較，其親和力大100倍，半衰期約40h［10］。國內(nèi)外已有多項多中心臨床研究證明了該藥具有較強的、持久的止吐作用［11］，還可有效防治延遲性嘔吐［12］。但是，帕洛諾司瓊對比托烷司瓊僅在預(yù)防中度致吐化療藥物所致延遲反應(yīng)方面表現(xiàn)出很大的優(yōu)勢［13］，而在控制高致吐化療藥物延遲性反應(yīng)方面，作用仍然有限。因此，高致吐CINV 仍是臨床上面臨的難題之一。

電子止吐儀是一種新型體外經(jīng)皮神經(jīng)電刺激性治療儀，它是一種外觀類似手表的電脈沖發(fā)生器，使用時佩戴在手腕部，儀器背面的2個金屬板應(yīng)緊貼腕部在橈側(cè)腕屈肌和掌長肌之間距離遠側(cè)腕橫紋大約2～3cm 處的腕部正中位置，它可以通過發(fā)出特定頻率的低頻脈沖并通過腕部的正中神經(jīng)到達大腦皮層的高級中樞，它們會調(diào)節(jié)來自各種生物和物理通道的導(dǎo)致神經(jīng)性嘔吐的信號，同時也會調(diào)節(jié)往返于胃部的迷走神經(jīng)信號，阻止或者延緩大腦向胃部傳輸嘔吐信號并減緩胃部異常蠕動的頻率。電子止吐儀能夠明顯減少胃腸組織、腦組織中5-HT3的釋放，同時明顯下調(diào)5-HT3受體，從而通過外周和中樞2個途徑抑制嘔吐中樞的興奮性；此外，儀器還能降低血、胃及腦組織中SP物質(zhì)同時阻斷NK1受體，可以從配體和受體2個方面降低對嘔吐中樞的興奮性，從而防止惡心、嘔吐的發(fā)生［14］。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為，內(nèi)關(guān)穴位于前臂掌側(cè)，腕橫紋上2寸，掌長肌肌腱與橈側(cè)腕屈肌肌腱之間，為手厥陰之絡(luò)穴，又為八脈交會穴之一，對多種疾病引起的嘔吐均有良效。此外，內(nèi)關(guān)穴還具有鎮(zhèn)靜安神作用，可以通過減輕患者的緊張、焦慮情緒，起到緩解化療所致惡心與嘔吐的作用。通過止吐儀適當頻率刺激內(nèi)關(guān)穴使上、中、下三焦氣體通暢，胃氣下降，達到治療惡心、嘔吐的作用［15］。刺激的同時患者配合緩慢深呼吸還可以起到轉(zhuǎn)移注意力、緩解患者焦慮情緒的功效。

本研究結(jié)果顯示，高致吐藥物CINV 反應(yīng)控制有效率試驗組第2～6天均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；延遲性嘔吐反應(yīng)完全控制率第7～8天試驗組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明電子止吐儀與帕洛諾司瓊聯(lián)合使用控制高致吐藥物CINV 等胃腸道反應(yīng)，要明顯優(yōu)于單獨使用帕洛諾司瓊。其緣由可能與二者的作用機理有關(guān)，鹽酸帕洛諾司瓊是新一代5-HT3受體拮抗劑，通過與5-HT3受體結(jié)合發(fā)揮作用，而電子止吐儀通過特定頻率的低頻脈沖刺激高級中樞，并減少胃腸組織、腦組織中5-HT3的釋放，從而通過外周和中樞2個途徑抑制嘔吐中樞的興奮性，二者之間存在協(xié)同作用，明顯增強了止吐效果。而在不良反應(yīng)方面，本研究結(jié)果顯示，在使用鹽酸帕洛諾司瓊的同時佩戴電子止吐儀，不良反應(yīng)與單用鹽酸帕洛諾司瓊相似，最常見的為便秘、頭痛、乏力和腹脹等，多為Ⅰ°～Ⅱ°，未見Ⅲ°以上不良反應(yīng)，而且不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均可緩解，部分患者未行治療也可自行緩解。

［1］ Gling O，Eichler HG.Should 5-hydroxytryptam ine-3receptor antagonists be administered beyond 24hours after chemotherapy to prevent delayed emesis systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications［J］.J Clin Oncol，2005，23（6）：1289-1294.

［2］ Petru E，Andel J，Angleitner-Boubenizek L，et al.Early Austrian multicenter experience with palonosctron as anfiemetic treatment for patients undergoing highly or moderately emetogenic chemotherapy［J］.Wien Med Wochenschr，2008，158（5／6）：169-173.

［3］ Jordan K，Kasper C，Schmoll HJ.Chemotherapy-induced nausea and vomiting：current and new standards the antie-metic prophylaxis and treatment［J］.Eur J Cancer，2005，41（2）：199-205.

［4］ Dranitsaris G，Leung P，Ciotti R，et al.A multinational study to measure the value that patients with cancer place on improved emesis control following cisplatin chemotherapy［J］.Pharmacoeconomics，2001，19（9）：955-967.

［5］ Richard JG.New agents，new treatment and antiemetic therapy［J］.Semin Oncol，2002，29（Suppl 4）：S119-124.

［6］ Rabasseda X.Ramosetron，a 5-HT3receptor antagonist for the control of nausea and vomiting［J］.Drugs Today（Barc），2002，38（2）：75-89.

［7］ Jordan K，Hinke A，Grothey A，et al.A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3-receptor antagonists for acute chemotherapy-induced emesis［J］.Support Care Cancer，2007，15（9）：1023-1033.

［8］ Geling O，Eichler HG.Should 5-hydroxytryptamine-3receptor antagonists be administered beyond 24hours after chemotherapy to prevent delayed emesis？Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications［J］.J Clin Oncol，2005，23（6）：1289-1294.

［9］ Vardy J，Chiew KS，Galica J，et al.Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy［J］.Br J Cancer，2006，94（7）：1011-1015.

［10］ Ingersoll GL，Wasilewski A，Hailer M，et al.Effect of concord grape juice on chemotherapy-induced nausea and vomiting：results of a pilot study［J］.Oncol Nurs Forum，2010，37（2）：213-221.

［11］ 陳映霞，秦叔逵，程穎，等.鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防化療性惡心嘔吐的多中心雙盲隨機對照臨床研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2007，12（3）：161-165.

［12］ Gralla R，Lichinitser M，Van Der Vegt S，et al.Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy：results of a double-blind randomized phase Ⅲtrial comparing single doses of palonosetron with ondansetron［J］.Ann Oncol，2003，14（10）：1570-1577.

［13］ 朱慶堯，王濤，李躍華，等.鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防化療所致胃腸道反應(yīng)的臨床療效［J］.實用癌癥雜志，2012，21（4）：379-381.

［14］ Navari RM，Reinhardt RR，Gralla RJ，et al.Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist.L-754，030 Antiemetic Trials Group［J］.N Engl J Med，1999，340（3）：190-195.

［15］ Dundee JW，Yang J.Prolongation of the antiemetic action of P6acupuncture by acupressure in patients having cancer chemotherapy［J］.J R Soc Med，1990，83（6）：360-362.