呼出氣一氧化氮在兒童哮喘緩解期的應(yīng)用價值

劉 莎，龔財惠，符 州

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科 400014）

哮喘是兒童時期常見的呼吸道疾病之一，其本質(zhì)是慢性氣道炎癥，哮喘的臨床癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率、治療效果及轉(zhuǎn)歸均與氣道炎癥有著密切的關(guān)系。眾所周知，哮喘的治療需要一個持續(xù)、長期的過程，其臨床緩解期的病情評估及用藥監(jiān)測非常重要。目前，臨床上用于緩解期哮喘患者病情評估的客觀方法主要依靠支氣管激發(fā)試驗，其原理基于哮喘患者的氣道高反應(yīng)性，而不能直接反映氣道炎癥。傳統(tǒng)的能夠直接反映氣道炎癥的檢測方法有支氣管肺泡灌洗、支氣管內(nèi)膜活檢，但均屬于有創(chuàng)性手段，很難實現(xiàn)在臨床上廣泛開展。近年來，呼出氣一氧化氮（FeNO）逐漸引起了人們的重視，因為它可以安全、直接反映患者的氣道炎癥水平，且屬于無創(chuàng)性檢測手段，因此，可以作為評估氣道炎癥的無創(chuàng)性標(biāo)志物。然而，目前FeNO的應(yīng)用價值眾說紛紜，尤其在哮喘臨床緩解期的應(yīng)用方面，有研究報道認(rèn)為FeNO與氣道高反應(yīng)性呈明顯負(fù)相關(guān)［1］，也有研究認(rèn)為FeNO與PC20FEV1結(jié)果無相關(guān)性［2］。作者通過對臨床緩解期的哮喘兒童進(jìn)行FeNO及支氣管激發(fā)試驗2種方法檢測，以評估FeNO在兒童臨床緩解期哮喘病情評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月至2013年5月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院哮喘中心確診的214例哮喘兒童，均處于臨床緩解期。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》［3］（中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會2008年修訂版）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡5～18歲；（2）既往已明確診斷為支氣管哮喘，檢測當(dāng)日無任何癥狀、體征；（3）肺功能檢查結(jié)果顯示FEV1及PEF≥80%預(yù)計值，并保持4周以上；（4）配合能力好，能按照要求完成支氣管激發(fā)試驗及呼出氣一氧化氮的檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）4周內(nèi)有口服或輸入糖皮質(zhì)激素或者有過敏性鼻炎發(fā)作；（2）2周以內(nèi)曾患上呼吸道感染；（3）檢查前6h內(nèi)曾使用速效支氣管舒張劑；（4）檢測當(dāng)天曾服用抗過敏藥物；（5）檢查前2h內(nèi)曾飲用咖啡、濃茶、可樂等刺激性飲料，食用菠菜、萵苣、動物內(nèi)臟等富含氮的食物或者有劇烈運動。共有214例受試者納入研究，其中，男140例，女74例；小于12歲187例，大于12歲27例。214例受試者平均FeNO 值為（28.12±19.53）×10－9，其中，男為（28.05±18.44）×10－9，女為（28.26±21.59）×10－9，男女比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。依據(jù)是否使用吸入性ICS分為治療組和對照組，納入治療組的患兒要求為嚴(yán)格按照GINA要求規(guī)范性使用ICS治療，并只使用ICS治療，未使用其他哮喘相關(guān)藥物，治療周期要求在6個月以上。治療組平均FeNO值為（22.63±12.00）×10－9，對照組平均 FeNO 值為（39.67±26.28）×10－9，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療組平均PC20FEV1數(shù)值為（97.43±6.16），對照組平均PC20 FEV1數(shù)值為（6.78±5.83），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 FeNO檢測 檢測設(shè)備選取NIOX FeNO測定系統(tǒng)（化學(xué)發(fā)光法臺式機），瑞典Aerocrine公司生產(chǎn)。檢測方法嚴(yán)格按照測試指南［4］的要求，檢測者首先在排出肺內(nèi)殘余氣體后，深吸氣吸入不含一氧化氮（NO）的氣體達(dá)肺總量，然后緩慢勻速呼出肺內(nèi)氣體，呼氣流速基于FeNO的流速依賴性要求維持在50mL／s，呼氣時間為6～10s。每例患兒檢測2次以上，取2個相近數(shù)值計算平均值作為檢測結(jié)果。

表1 治療組與對照組一般臨床特征比較（）

表1 治療組與對照組一般臨床特征比較（）

▲：P＜0.01，與對照組比較。

組別 n 男／女 年齡（歲） FeNO（ppb）PC20FEV1（mg／mL）治療組 14597／488.47±2.6622.63±12.00▲7.43±6.16對照組 6943／268.97±2.9339.67±26.286.78±5.83

1.2.2 支氣管激發(fā)試驗檢測 肺功能測定設(shè)備選取Master－Screen Pediatric肺功能測定系統(tǒng)，德國Jaeger公司生產(chǎn)。激發(fā)劑選擇乙酰甲膽堿，10個激發(fā)濃度，分別為0.03、0.06、0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16mg／mL，激發(fā)劑攝入的方法采用潮氣呼吸法，每次攝入時間為2min，休息60s后進(jìn)行肺功能檢測，若無陽性結(jié)果出現(xiàn)，則在間隔5min后攝入下一濃度激發(fā)劑，若出現(xiàn)陽性結(jié)果，則停止試驗。支氣管激發(fā)試驗陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為FEV1下降大于或等于20%。記錄引起FEV1下降20%時攝入激發(fā)劑的累計濃度（PC20FEV1）做為定量指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行資料分析處理。數(shù)值變量資料以表示，各種數(shù)值變量資料的比較采用Independent－Sample t－Test法分析。FeNO與年齡的相關(guān)性用非參數(shù)Spearman兩參數(shù)相關(guān)性分析。FeNO與激發(fā)試驗PC20 FEV1比較采用直線相關(guān)性分析。所有比較均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 FeNO與年齡的相關(guān)性 對214例受試者FeNO與年齡進(jìn)行非參數(shù)Spearman兩參數(shù)相關(guān)性分析，F(xiàn)eNO與年齡呈正相關(guān)（r＝0.299，P＜0.01）。

2.2 FeNO與PC20FEV1的相關(guān)性 FeNO與PC20FEV1呈負(fù)相關(guān)性（r＝－0.372，P＜0.01），直線回歸方程為Y＝35.883－1.074 X（X 表示PC20FEV1，Y 表示FeNO），結(jié)果見圖1。

圖1 FeNO與PC20FEV1回歸分析

3 討 論

哮喘患者氣道上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中誘生型左旋精氨酸經(jīng)NO合酶（iNOS）增加，從而導(dǎo)致FeNO濃度的升高［5］。FeNO濃度的高低與哮喘嚴(yán)重程度和發(fā)作與否有關(guān)，腎上腺皮質(zhì)激素等抗炎藥物的治療則可以降低哮喘患者FeNO水平［6］，故FeNO作為氣道炎癥的標(biāo)志物，與患者臨床病情及治療關(guān)系密切。

本文對214例處于臨床緩解期的哮喘患兒進(jìn)行了FeNO檢測，發(fā)現(xiàn)其平均FeNO值為28.12×10－9，顯著高于國內(nèi)多家醫(yī)院參與研究所得出的中國6～14歲兒童的FeNO正常平均值12×10－9［7］。說明即使處于臨床緩解期，哮喘患兒的Fe－NO水平依然較高，反映出患兒的氣道炎癥水平仍然未得到完全控制。

本研究對140例男性患兒和74例女性患兒的FeNO數(shù)值分別進(jìn)行了統(tǒng)計，結(jié)果顯示男童FeNO平均值為28.05×10－9，女童為28.26×10－9，男女比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與中國人FeNO正常值全國多中心研究結(jié)果相符合［7］。

作者同時對嚴(yán)格按照GINA方案規(guī)范性使用ICS的患兒與未使用ICS的患兒進(jìn)行了FeNO數(shù)值的比較，發(fā)現(xiàn)使用ICS后患兒的FeNO水平顯著低于未使用ICS的患兒，而兩組患兒的臨床表現(xiàn)并無明顯差異，PC20FEV1水平比較未發(fā)現(xiàn)明顯差異。當(dāng)對哮喘患者進(jìn)行用藥檢測及管理監(jiān)測時，F(xiàn)eNO的作用可能更優(yōu)于支氣管激發(fā)試驗。另外，對哮喘患者而言，在治療過程中進(jìn)行FeNO數(shù)值的監(jiān)測，不僅可以觀察該患者氣道炎癥的嚴(yán)重程度的變化，另一方面也間接暗示，如果在規(guī)范化治療基礎(chǔ)上仍未能取得良好控制的患者，則考慮是否存在依從性差等情況。傳統(tǒng)的哮喘管理指南強調(diào)依靠癥狀評分和肺功能的監(jiān)測來判斷哮喘患者病情，并據(jù)此作為劑量調(diào)整的指標(biāo)。近年來多名學(xué)者認(rèn)為，在傳統(tǒng)指南的基礎(chǔ)上，同時監(jiān)測FeNO值，結(jié)合癥狀和肺功能來調(diào)整吸入激素的治療量，可使患者吸入激素的劑量明顯減少，病情得到更好的控制［8－9］。因此，在哮喘治療和管理過程中，引入FeNO作為氣道炎癥及病情的監(jiān)測指標(biāo)，可以使哮喘患者得到更理想的管理和臨床控制。

支氣管激發(fā)試驗和舒張試驗是目前臨床上診斷支氣管哮喘的主要手段。對于處于臨床緩解期的哮喘患者，則主要依靠支氣管激發(fā)試驗，其原理基于哮喘患者的氣道高反應(yīng)性。但由于影響氣道高反應(yīng)性的因素較多，且激發(fā)試驗操作復(fù)雜，存在費時、費力等缺點，且檢測有可能誘發(fā)支氣管痙攣，因此，限制了其臨床應(yīng)用。作者在臨床工作中還發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)大比例的一部分大年齡段兒童（8歲以上）對乙酰甲膽堿敏感度下降，致使激發(fā)試驗陽性率下降。哮喘是一種復(fù)雜的臨床綜合征，很難說哪一個指標(biāo)是診斷哮喘的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是支氣管激發(fā)試驗在協(xié)助哮喘診斷方面的價值已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可，且已經(jīng)臨床上應(yīng)用多年，因此，本研究和國內(nèi)外大多數(shù)研究一樣，也選用激發(fā)試驗作為哮喘診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，以作為FeNO診斷價值的參照。有研究發(fā)現(xiàn)FeNO在診斷哮喘時的特異性與支氣管激發(fā)試驗相近，但作為一種生物標(biāo)記物對于支氣管哮喘的鑒別意義優(yōu)于支氣管激發(fā)試驗［10］。本研究對FeNO與PC20FEV1的相關(guān)性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)二者之間呈負(fù)相關(guān)。PC20FEV1越低，代表氣道反應(yīng)性越高，從某種意義上提示氣道炎癥越嚴(yán)重。二者的相關(guān)性說明FeNO是反映氣道炎癥的敏感指標(biāo)。但是在214例患者中，也發(fā)現(xiàn)有34例患者激發(fā)試驗陽性（PC20FEV1＜4mg／mL），F(xiàn)eNO數(shù)值卻不高（＜24×10－9）。分析認(rèn)為FeNO水平升高主要見于嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥，而支氣管哮喘的氣道炎癥可能是嗜酸性粒細(xì)胞為主或中性粒細(xì)胞為主，那么，中性粒細(xì)胞型支氣管哮喘患者則會出現(xiàn)FeNO水平正常的情況。故將FeNO和支氣管激發(fā)試驗聯(lián)合起來，可以相互彌補不足，提高支氣管哮喘的診斷率。Smith等［11］曾研究了47例疑似支氣管哮喘的患者，比較了多種檢測方法在支氣管哮喘診斷中的特異度和靈敏度。結(jié)果顯示，呼出氣一氧化氮診斷支氣管哮喘的敏感度為88%，選用FeNO臨界值為33 μg／L時，與支氣管激發(fā)試驗聯(lián)合測定可提高支氣管哮喘的診斷率，其敏感度和特異度分別提高為94%和93%。

本研究表明，F(xiàn)eNO數(shù)值的升高為臨床緩解期哮喘患兒非特異性氣道炎癥控制水平的可靠指標(biāo)。盡管該檢測手段有較好的靈敏度及特異度，但由于其只針對嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥，故不宜單獨作為診斷哮喘的指標(biāo)，與支氣管激發(fā)試驗聯(lián)合測定，可顯著提高支氣管哮喘的診斷率。而在哮喘規(guī)范化治療的過程中，引入FeNO作為氣道炎癥及病情的監(jiān)測指標(biāo)，會取得更好的治療和管理效果。

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