阿德福韋酯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化

劉麗珍，蔡水澤

(開封市第六人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 河南 開封 475000)

阿德福韋酯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化

劉麗珍，蔡水澤

(開封市第六人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 河南 開封 475000)

摘要：目的探討阿德福韋酯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效。方法84例慢性乙型肝炎初治患者肝臟穿刺活檢均表現(xiàn)為中重度肝纖維化，肝功能血清ALT水平高于正常值上限3～10倍。隨機分為43例阿德福韋酯與多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)合治療組,41例單用阿德福韋酯對照組,觀察48周時2組患者肝功能、血清HBV-DNA下降的水平及病理組織學分級。結(jié)果治療48周后，治療組肝功能、血清HBV-DNA下降的水平與對照組比較，P<0.05，均有統(tǒng)計學意義；聯(lián)合治療組組織學改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論阿德福韋酯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療慢性乙型肝炎優(yōu)于單獨使用阿德福韋酯。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎；阿德福韋酯；多烯磷脂酰膽堿膠囊；肝纖維化

肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段,肝纖維化的進展常為慢性、隱匿性，早期尚有逆轉(zhuǎn)的可能，晚期則為非可逆性的。因此，探索安全有效、方法簡便的治療途徑非常重要。阿德福韋酯是安全有效的核苷類抗病毒物,其細胞內(nèi)活性代謝產(chǎn)物PMEAPP是強力病毒抑制劑，能抑制肝臟炎癥反應(yīng)而達到抗纖維化作用[1-2]。多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))主要活性成分為多烯磷脂酰膽堿二酰甘油或多聚乙酰卵磷脂。多烯磷脂酰膽堿可將人體內(nèi)源性磷脂替換，結(jié)合并進入膜成分中，增加膜流動性，與肝細胞膜結(jié)合而起到保護、修復(fù)及促進肝細胞再生的作用。本文采用阿德福韋酯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療慢性乙型肝炎患者43例,并與單純阿德福韋酯治療組41例進行同期對比觀察,發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合應(yīng)用能夠有效控制病情進展,抑制肝纖維化,改善患者預(yù)后，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1對象與方法

1.1　臨床資料

選擇本院住院及門診慢性乙型肝炎初治患者84例，肝臟穿刺活檢(采用美國產(chǎn)18G肝活檢針, 肝組織常規(guī)做HE染色、Masson及網(wǎng)狀纖維染色,加做免疫組化及特殊染色)，均表現(xiàn)為中重度肝纖維化(炎性壞死≥G2，纖維化≥S2)。HBsAg陽性≥24周, 肝功能：ALT 界于3～10倍正常值上限( ULN),血清HBVDNA水平≥104copies/mL。年齡25～59歲。隨機分為2組：治療組43例, 男24例,女19例,平均年齡42.2 歲,病程6.35( 6.64 ± 2.38)年。對照組41例,男23例,女18例,平均年齡41.3歲,病程6.21(6.45±2.54)年。

排除標準：合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、EB病毒或巨細胞病毒感染；合并代謝性或自身免疫性肝病；即往接受過拉米夫定、阿德福韋酯、干擾素抗病毒治療或其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療；伴有其他嚴重疾病，酗酒或其他病毒感染等；在6 mon內(nèi)接受免疫調(diào)節(jié)劑治療或抗病毒治療。

1.2　治療方法

治療組43例患者應(yīng)用阿德福韋酯(阿甘定，福建廣生堂藥業(yè)有限公司)10mg/d,1次/d，口服，同時服用多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲安萬特北京制藥有限公司)，456 mg/次，3次/d，口服；對照組41例患者服用阿德福韋酯10mg/d，1次/d。治療過程中2組患者均根據(jù)病情需要給予保肝、降酶、退黃、預(yù)防并發(fā)癥等對癥治療。48周為基本療程，其后根據(jù)患者依從性繼續(xù)給予治療或停藥觀察。

1.3　觀察指標

治療前及治療中每3個月檢測血清HBV標志物和HBV-DNA定量、肝功能(TBil、ALT、ALB、PTA)，同時，適當檢測血常規(guī)及腎功能等，密切觀察用藥后的不良反應(yīng)。治療48周后再次行肝臟穿刺活檢行病理組織學分級。

1.4　統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1　治療后炎癥和纖維化分級

治療48周后,治療組獲得組織學改善比例高于對照組，2組比較有差異性(P<0.05)。見表1。

2.2　2組治療前后肝功能指標比較

治療前2組TBIL、ALT、ALB、PTA比較無差異,治療48周后2組比較有差異性(P<0.05)。見表2。

2.3　2組治療48周后血清指標對比

2組治療48周后血清HBV-m比較有差異性(P<0.05)，HBV-DNA的比較有差異性(P<0.01)。見表3。

表1　治療后慢性乙肝的炎癥和纖維化分級

±s)

注：*與對照組比較，P<0.05,#與治療前比較，P<0.05。

表3　治療組及對照組治療48周后血清HBV-m及HBV-DNA對比(n， %)

注：*2組比較，P<0.05，**2組比較，P<0.01。

3討論

慢性乙型肝炎治療的總體目標為長期、最大限度抑制HBV DNA復(fù)制，降低肝細胞炎癥壞死及肝纖維化, 進而延緩肝硬化、肝癌的發(fā)生。多采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化等綜合治療。其中抗病毒治療是慢性乙肝治療中的關(guān)鍵,由于阿德福韋酯有耐藥出現(xiàn)晚，發(fā)生概率低，可長期使用且服用方便，價格便宜等優(yōu)點，逐漸成為抗病毒治療的優(yōu)勢一線藥物。臨床研究證實，HBV的復(fù)制常引起不同程度的慢性肝纖維化持續(xù)存在，激活了機體的免疫清除機制,造成宿主肝細胞炎癥壞死,進而激活肝臟貯脂細胞轉(zhuǎn)化為成纖維母細胞產(chǎn)生大量纖維結(jié)締組織，從而導(dǎo)致肝硬化發(fā)生。國內(nèi)外研究證明，阿德福韋酯在體內(nèi)可被磷酸化為二磷酸鹽，競爭脫氧腺苷三磷酸底物，抑制HBV-DNA的復(fù)制，其代謝產(chǎn)物阿德福韋可以誘導(dǎo)內(nèi)生性的IFN-α，從而增加NK細胞的活力并刺激機體的免疫反應(yīng)[3-4]。阿德福韋酯不能全面逆轉(zhuǎn)已纖維化肝臟的病理改變，因此，抗病毒治療是預(yù)防肝纖維化的重點，同時，促進纖維結(jié)締組織降解和吸收十分必要。

多烯磷脂酰膽堿是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂，主要活性成分為多烯磷脂酰膽堿二酰甘油或多聚乙酰卵磷脂。多烯磷脂酰膽堿可將人體內(nèi)源性磷脂替換，結(jié)合并進入膜成分中，增加膜流動性，同時，還可以維持或促進不同器官及組織的許多膜功能，包括可調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性；能抑制細胞色素P450、2E1( CYP2E1) 的含量及活性，減少自由基；可增強過氧化氫酶活性、超氧化物歧化酶(SOD) 活性和谷胱甘肽還原酶活性[5]。多烯磷脂酰膽堿對肝細胞的保護機制主要有：①對已破壞的肝細胞進行生理修復(fù)，使細胞膜的流動性增加，肝功能恢復(fù)正常，并使肝臟能量失調(diào)得以緩解，從而促進肝細胞再生。②減少肝臟氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，減輕肝細胞損傷。③減輕肝細胞凋亡。④抑制肝星狀細胞(HSC) 的活化，防止肝纖維化[6]。所以，多烯磷脂酰膽堿能增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性。它通過與肝細胞膜的結(jié)合而起到保護、修復(fù)及促進肝細胞再生的作用。本組病例研究發(fā)現(xiàn)，多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯，可增加抗病毒藥物的膜滲透性，明顯提高抑制HBV-DNA復(fù)制水平的作用，促進HBV-m血清學轉(zhuǎn)換。在改善臨床癥狀、生化指標、肝臟病理組織學分級方面均優(yōu)于單獨使用阿德福韋酯，能夠發(fā)揮優(yōu)勢互補效應(yīng)，有利于阻滯或延緩肝纖維化的進展，控制或消退肝內(nèi)炎癥活動，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻：

[1] Baker D E. Adefovir dipivoxil focus on its use in the treatmeat ofchronic hepatitis[J].Rev Gastroenterol Disord,2005,5(2)：89-100.

[2] Hadzlyannls S J,Papaptheodortdis G V.Adefovir dipivoxil in thetreatment of chronic hepatitis B virus infection[J].Expert Rev Anti InfectTher,2004,2(4)：475-483.

[3] Funng S K,Andreone P,Han S H,et al.Adefovir-resistant hepatitisB can be associated with viral rebounde and hepatic decompensation[J].Heppatol,2005,43(6)：937-943.

[4] 茅益民,曾民德.抗乙型病毒性肝炎新藥—阿德福韋酯[J].中華肝臟病雜志,2004，12(1)：61-63.

[5] Laurin J，Lindor K D，Crippin J S，et al. Ursodesoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonacoholic induced steatohepatitis：apilot study[J]. Hepatology，1996，23：1 464-1 468.

[6] 劉梅，陸倫根，曾民德. 多烯磷脂酰膽堿對肝細胞保護機制的研究進展. 肝臟，2006，11(1)：43．

[責任編輯時紅]

Clinical study on adefovir dipivoxil Tablets joint polyene phosphatidylcholine capsules liver fibrosis in chronic hepatitis patients

LIU Lizhen, CAI Shuize

(TheSixthPeople’sHospitalofKaifengCityClinical,Kaifeng,Henan475001,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of adefovir dipivoxil combined with Polyene Phosphatidylcholine Capsules liver fibrosis in chronic hepatitis patients. Methods84 cases of chronic hepatitis B patients with untreated liver biopsy showed moderate to severe liver fibrosis of liver function, serum ALT level higher than the upper limit of normal 3~10 times. Were randomly divided into 43 cases of adefovir Dipivoxil and Polyene Phosphatidylcholine Capsules combined treatment group, 41 cases with single adefovir dipivoxil group, observe the histopathological grade level and two groups of patients with liver function, decrease of serum HBV-DNA at 48 weeks.ResultsAfter 48 weeks of treatment, the treatment group of liver function, serum HBV-DNA levels decreased compared with the control group had statistical significance (P<0.05)； learn better than the control group combined treatment group (P<0.05) tissue pathology.Conclusion Adefovir dipivoxil combined Polyene Phosphatidylcholine Capsules in treatment of chronic hepatitis B is better than single adefovir dipivoxil.

Key words:chronic hepatitis B; adefovir dipivoxil; polyene phosphatidylcholine capsules; liver fibrosis

作者簡介：劉麗珍(1977-)，女,河北安國縣人，主治醫(yī)師，從事臨床消化內(nèi)科診治工作。

收稿日期：2015-04-26

文章編號：1672-7606(2015)03-0192-03

中圖分類號：R575.1

文獻標識碼：A