氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作近期療效觀察

劉　艷　劉文鵬　魏　燦　張艷榮　丁云龍

江蘇靖江市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　靖江　214500

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作近期療效觀察

劉艷劉文鵬魏燦張艷榮丁云龍

江蘇靖江市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科靖江214500

【摘要】目的探討氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)的療效。方法收集入院治療的102例TIA患者，按ABCD3-I 評分法分為低(<4)、中高危(≥4)2組，每組再隨機分為雙抗(氯吡格雷+阿司匹林)組和抗凝(低分子肝素+阿司匹林)組。觀察7 d內(nèi)2組TIA控制率，記錄不良反應(yīng)，隨訪1個月。結(jié)果低危組的雙抗組有效率(97.6%)略高于抗凝組(95.1%,P=0.556)；中高危組的抗凝組有效率(90.0%)高于雙抗組(80.0%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。雙抗組不良反應(yīng)均低于抗凝組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論對ABCD3-I評分≤4的低危患者優(yōu)先選擇氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，對ABCD3-I評分≥4的中高?；颊撸头肿痈嗡芈?lián)合阿司匹林的近期療效可能優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。

【關(guān)鍵詞】氯吡格雷；低分子肝素；阿司匹林；短暫性腦缺血發(fā)作

本文運用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林或低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作患者102例，探討兩種聯(lián)合方案治療早期TIA的有效性和安全性，現(xiàn)介紹如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012-07—2014-01我院神經(jīng)內(nèi)科收治的短暫性腦缺血發(fā)作患者102例，男61例，女41例，平均年齡(61.7±12.4)歲，符合2011年短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版的TIA診斷標準[1]，并經(jīng)頭顱CT檢查排除腦出血及癥狀相對應(yīng)的新發(fā)腦卒中，排除有出血性疾病或出血傾向、肝腎功能障礙、近期使用抗凝或抗血小板藥物、有抗血小板藥物或抗凝藥物禁忌者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者對治療及病情均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2ABCD3-I評分及TIA分層[2](1)年齡≥60歲為1分；(2)血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為1分；(3)單側(cè)肢體無力為2分，不伴無力的語言障礙為1分；(4)癥狀持續(xù)時間≥60 min為2分，10~59 min為1分；(5)合并糖尿病為1分；(6)雙重TIA發(fā)作(7 d)為2分；(7)同側(cè)頸動脈狹窄≥50%為2分；(8)DWI出現(xiàn)高信號為2分，總分為13分。危險分層：低危組(0~3分)、中危組(4~7分)、高危組(8~13分)。入選患者根據(jù)ABCD3-I評分分為<4分組(低危組)82例、≥4分組(中、高危組)20例。再根據(jù)隨機數(shù)字表法將2組分別分為雙抗組(氯吡格雷+阿司匹林)及抗凝組(低分子肝素+阿司匹林)，2組性別、年齡、高危因素(高血壓、糖尿病、高血脂癥、吸煙、飲酒)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組一般資料比較

1.3治療方法根據(jù)患者合并疾病的情況，給予降壓、降糖、降脂穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦循環(huán)等常規(guī)治療，雙抗組在此基礎(chǔ)上給予氯吡格雷75 mg，阿司匹林100 mg口服，1次/ d，連用7 d;抗凝組給予低分子肝素5 000 IU 腹部臍旁皮下兩側(cè)交替注射，2次/d,阿司匹林100 mg口服，1次/d，連用7 d。7 d后繼續(xù)服用氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林100 mg/d長期維持。

1.4觀察指標觀察2組7 d內(nèi)TIA控制率，療效判定[3]：顯效：3 d內(nèi)停止發(fā)作；有效：1周內(nèi)控制發(fā)作；無效：1周后仍有發(fā)作或轉(zhuǎn)化為腦卒中。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。隨訪治療后1個月內(nèi)TIA復(fù)發(fā)次數(shù)及腦卒中發(fā)生率。檢測治療前后血小板計數(shù)、凝血象變化，觀察是否出現(xiàn)腦出血、消化道出血及皮膚黏膜出血等。

2結(jié)果

2.1TIA控制率及復(fù)發(fā)、進展為腦卒中率治療7 d后，2組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組不同TIA分層患者的療效比較2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.556)。2組ABCD3-I評分≥4分均為10例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000)，見表2。2組隨訪治療后1個月TIA復(fù)發(fā)次數(shù)及腦卒中發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2　治療7 d后2組不同TIA

表3　2組入院治療后1個月內(nèi)TIA

2.22組治療前后凝血象變化治療前后2組血小板計數(shù)及凝血功能無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，且均在正常范圍內(nèi)，見表4。

±s)

2.3出血等不良事件治療后1個月內(nèi)，低?；颊咧?組均未出現(xiàn)嚴重的出血事件，雙抗組牙齦出血1例(1/41)，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林組牙齦出血3例(3/41)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.305)。中高?；颊唠p抗組牙齦出血1例，無胃黏膜及顱內(nèi)出血，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林組牙齦出血1例，胃黏膜出血1例，無顱內(nèi)出血，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

3討論

腦卒中嚴重威脅人類健康，已成為人類第二大殺手，其中缺血性腦卒中占絕大部分。TIA發(fā)病機制有微栓塞學(xué)說、血流動力學(xué)改變學(xué)說、血管痙攣性學(xué)說等。其中微栓塞型最常見，微栓子可引起血管收縮，使遠端血流減慢，還可激活凝血酶引起繼發(fā)性血栓形成，加重血流阻塞。由于微栓塞是引起TIA的重要因素，所以抗栓治療在TIA治療中十分重要。抗血栓藥包括抗凝和抗血小板藥物，但多國指南[4-5]建議TIA患者首選抗血小板治療，除有特定危險因素存在，不推薦使用抗凝治療。越來越多的研究證實氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療效果優(yōu)于阿司匹林單用效果，且不增加出血風(fēng)險[6]，但其對抗血小板藥物抵抗及中高?；颊吣X卒中的發(fā)生率仍不令人滿意。大量學(xué)者嘗試不同藥物或劑量或與抗凝藥物聯(lián)合治療TIA[7-10]，希望獲得滿意的臨床效果，低分子肝素以其獨特的優(yōu)勢逐漸成為研究的熱點。低分子肝素有以下特點：(1)半衰期是普通肝素的2倍，皮下注射生物利用度近98%。(2)選擇性抗凝因子Ⅹa活性，對凝血酶及其他凝血因子影響較小，具有抗血栓作用又降低了出血風(fēng)險。(3)促進組織性纖溶酶原激活物(t-PA)釋放，縮短優(yōu)球蛋白溶解時間，有助于血栓溶解，故其抗血栓作用強。(4)不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，在發(fā)揮抗栓作用時，出血的可能性較小。

我們對收治我科的102例TIA患者進行ABCD3-I評分，其被證實對短期腦卒中發(fā)生的預(yù)測更為準確[11-14]，根據(jù)ABCD3-I得分進行危險分層后行氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療。研究結(jié)果顯示，雙抗治療組與低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療7 d總有效率均為94.1%，高于國外相關(guān)研究，30 d腦卒中的發(fā)生率為7.8%，略低于相關(guān)評估，可能與我們樣本多為低危患者，而國外多為中高?；颊哂嘘P(guān)。在低?；颊咧校p抗組療效略優(yōu)于低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療組，不僅表現(xiàn)在其有效率高，且出血等不良事件發(fā)生少，提示低?；颊咧须p抗治療的安全有效。但在高危患者中，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療組較雙抗組顯示較高的有效率(90.0% vs 80.0%)，出血風(fēng)險略高于雙抗組。我們分析中高危患者危險因素較多，血管基礎(chǔ)相對較差，產(chǎn)生的微栓子水平高，抗凝藥LMWH與抗血小板藥聯(lián)合，從不同途徑抗血栓形成，產(chǎn)生的效應(yīng)更強，也增加了出血風(fēng)險，但由于樣本量較小，均未顯示顯著性差異，可能提示在中高?；颊咧校头肿痈嗡芈?lián)合阿司匹林治療會是一個更優(yōu)的方案。

統(tǒng)計入選患者1個月內(nèi)TIA復(fù)發(fā)頻次發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者集中在中高危組，除進展為腦卒中的患者，多數(shù)復(fù)發(fā)患者為非頻繁發(fā)作(復(fù)發(fā)≤3)。雙抗治療組低危患者中無復(fù)發(fā)>3次者，這也印證了雙抗治療對低危患者的有效性。但在高?；颊咧?，雙抗組TIA頻繁發(fā)作2例，而抗凝組1例，這是否提示了抗凝治療有利于減少TIA頻繁發(fā)作事件，或?qū)IA頻繁發(fā)作患者是否有更好的治療效果。建議TIA頻繁發(fā)作患者使用抗凝治療，對此有待大樣本的臨床研究。同時我們對不同危險分層的患者發(fā)生腦卒中數(shù)進行統(tǒng)計，提示ABCD3-I高評分組發(fā)生早期腦卒中的可能性明顯高于低分組，也驗證了ABCD3-I可以預(yù)測TIA患者早期腦卒中的發(fā)生。

綜上，我們認為對ABCD3-I評分≤4的低?；颊邞?yīng)優(yōu)先選擇氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，對ABCD3-I 評分≥4的中高危患者，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林的近期療效可能優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。由于樣本量較少，尚需進一步大樣本觀察。

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(收稿2014-09-26)

Comparative observation of Clopidogrel and Aspirin versus Low-molecular-weight Heparin and Aspirin in transient ischemic attack patients

LiuYan,LiuWenpeng,WeiCan,ZhangYanrong,DingYunlong

DepartmentofNeurology,thePeople'sHospitalofJingJiangcity,JingJiang214500,China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical efficacy of clopidogrel and aspirin(ASA) versus low-molecular-weight heparin(LMWH) and aspirin in patients with transient ischemic attack(TIA).Methods102 cases with TIA were classified into two groups according to the ABCD3-I scores：low risk group (ABCD3-I <4 scores) and moderate-high risk group(ABCD3-I ≥4 scores). Furthermore, two groups were randomly divided into ASA subgroup ( clopidogrel and aspirin ) and LMWH subgroup (low-molecular-weight heparin and aspirin ). We recorded control rate to assess therapeutic effect and presented adverse events within 7-day treatment, and kept 1-month follow-up.ResultsIn low risk group, the control rate in ASA subgroup (97.6%) was slightly higher than that in LMWH subgroup (95.1%). And conversely, in moderate-high risk group, LMWH subgroup (90.0%) obtained the higher control rate than ASA subgroup (80.0%) with no statistical difference. Although the adverse events in ADR subgroup were less than that in LMWH subgroup, there was no significant difference in terms of incidence.ConclusionThe present study demonstrates that low risk patients with ABCD3-I <4 scores should consider the therapy of clopidogrel and aspirin as first choice, and as for moderate-high risk patients with ABCD3-I ≥4 scores, low-molecular-weight heparin and aspirin maybe has better short-time efficacy than clopidogrel and aspirin.

【Key words】Clopidogrel; Low-molecular-weight heparin; Aspirin; Transient ischemic attack

【中圖分類號】R743.31

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2015)18-0004-03