• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    臨床藥師參與神經(jīng)內(nèi)科2例支架內(nèi)血栓形成的個體化藥物治療實

    2016-11-17 12:49:59范艷
    今日健康 2016年12期
    關(guān)鍵詞:基因多態(tài)性臨床藥師氯吡格雷

    范艷

    【摘 要】 本文通過回顧臨床藥師參與的2例介入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的個體化藥物治療的案例,臨床藥師應(yīng)用基因檢測技術(shù)分析血栓形成的原因,并為臨床疾病的治療提供個體化調(diào)整方案,使得患者在藥物治療中獲益?;驒z測技術(shù)為臨床合理用藥提供了技術(shù)支持,也成為臨床藥師參與臨床診療工作重要的切入點。

    【關(guān)鍵詞】 支架內(nèi)血栓 氯吡格雷 抗血小板 基因多態(tài)性 臨床藥師

    腦血管介入技術(shù)是治療缺血性腦卒中有效治療手段。然而,這類患者術(shù)后往往需要接受長期的抗血小板治療。氯吡格雷和阿司匹林是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實常規(guī)應(yīng)用有效的抗血小板藥物。然而,臨床實踐發(fā)現(xiàn),部分患者規(guī)律服用氯吡格雷或阿司匹林,甚至接受雙聯(lián)抗血小板治療,仍可出現(xiàn)療效減弱或無效,從而導(dǎo)致心血管缺血事件的發(fā)生。目前較多的觀點認(rèn)為氯吡格雷抵抗是導(dǎo)致患者出現(xiàn)心血管不良事件的主要原因,且大量循證醫(yī)學(xué)證實,患者的細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19)、三磷酸腺苷黏合轉(zhuǎn)運體B1(ABCB1)和對氧磷酶1(PON1)基因多態(tài)性與氯吡格雷成關(guān)聯(lián)性[1-3]。本文通過回顧臨床藥師參與2例患者介入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的案例,分析血栓形成的原因,并解析基因多態(tài)性對氯吡格雷療效的影響。

    1 案例資料

    1.1 案例一

    患者,男,59歲,因突發(fā)右上肢無力伴口齒不清5天于2014年4月27日入院。近2月來患者感頭暈不適,有惡心感但無嘔吐,每于行走過程中感左右搖晃,似有漂浮感,近2~4天病情加重?;颊呒韧心X梗死和高血壓病史,一直服用左旋氨氯地平2.5mg、1次/d和卡托普利25mg、3次/d,自訴血壓控制一般,2013年10月行左側(cè)頸動脈支架置入術(shù),術(shù)后一直規(guī)律服用阿司匹林0.1g、1次/d,氯吡格雷75mg、1次/d。否認(rèn)食物、藥物及其他過敏史。吸煙30年,1包/天。偶有飲酒。入院檢查:體溫36.2℃,脈搏80次/min,呼吸19次/min,血壓132/88mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清楚,精神一般,言語不暢,口齒不清,記憶力、計算力、定向力及理解判斷力未見異常,雙側(cè)額紋對稱,雙側(cè)鼻唇溝對稱,示齒口角無歪斜,雙側(cè)軟腭上抬對稱,懸雍垂居中,伸舌居中。左側(cè)膝關(guān)節(jié)以下針刺感覺減退。雙側(cè)深感覺檢查未見異常,四肢肌力肌張未見明顯異常,未見肢體不自主運動。病理征陰性,頸軟,心率80次/min,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。頭顱CT檢查:兩側(cè)基底節(jié)區(qū)及放射冠區(qū)腔隙性腦梗塞。頸部血管超聲:左側(cè)頸總動脈段人工血管支架內(nèi)血栓形成。

    臨床診斷:(1)腦梗死;(2)高血壓;(3)左側(cè)頸動脈支架置入術(shù)后。

    治療經(jīng)過:患者入院后給予口服阿托伐他汀鈣20mg,1次/d、阿司匹林0.1g,1次/d、氫氯吡格雷75mg,1次/d、卡托普利25mg,3次/d、左旋氨氯地平2.5mg,1次/d。臨床藥師從藥物治療角度分析認(rèn)為,該患者支架置入術(shù)后規(guī)律地接受阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療,目前出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成,可能與患者發(fā)生氯吡格雷抵抗導(dǎo)致抗血小板治療不充分有關(guān),遂建議進行氯吡格雷相關(guān)基因檢測。醫(yī)囑采納?;驒z測結(jié)果:CYP2C19*2(GA)、CYP2C19*3(GA)、CYP2C19*17(CC)、ABCB1-3435CT和PON1(AA)。臨床藥師認(rèn)為,患者攜帶功能缺陷基因,CYP2C19酶和PON1酶活性均減弱,對氯吡格雷反應(yīng)性低,應(yīng)調(diào)整抗血小板治療方案,建議①采用氯吡格雷75mg/d、阿司匹林0.1g/d和西洛他唑100mg,2次/d三聯(lián)抗血小板治療;②采用替格瑞洛,首劑量180mg,維持劑量90mg,2次/d;③采用氯吡格雷150~225mg/d和阿司匹林0.1g/d。醫(yī)囑采納臨床藥師建議,將氯吡格雷劑量調(diào)整至150mg/d,其余治療藥物不變?;颊哌B續(xù)治療10天,癥狀較前改善,給予出院。出院后隨訪1個月,未出現(xiàn)不適癥狀,遂維持治療方案。

    1.2 案例二

    患者,男,82歲,因突發(fā)右側(cè)肢體無力于2015年6月3日入院?;颊呷朐呵皟尚r,無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體無力,站立不穩(wěn),伴言語不清及口角歪斜,無頭痛、頭暈、無惡心、嘔吐、無視物模糊,無肢體抽搐,無肢體感覺障礙?;颊呒韧懈哐獕?、糖尿病以及腦梗死病史,一直服用左旋氨氯地平2.5mg、1次/d和卡托普利25mg、3次/d,自訴血壓控制一般,未口服降糖藥治療,2013年于我院行左側(cè)頸動脈支架植入術(shù),術(shù)后一直服用阿司匹林0.1g、1次/d,氯吡格雷75mg、1次/d。否認(rèn)藥物、食物及其他過敏史。

    入院檢查:體溫36.2℃, 脈搏68次/min,呼吸20次/min,血壓140/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清楚,精神一般,言語不清,記憶力、計算力、定向力及理解判斷力未見異常。雙側(cè)額紋對稱,雙側(cè)鼻唇溝對稱,示齒口角向左側(cè)歪斜,雙側(cè)聽力粗測下降,雙側(cè)軟腭上抬對稱,懸雍垂居中,伸舌右偏。右側(cè)肌體肌力3級,肌張力未見異常,其與肢體肌力肌張力未見異常,未見肢體不自主運動,指鼻試驗、跟膝脛試驗不能配合。雙側(cè)深、淺感覺檢查未見異常。雙側(cè)橈骨膜反射、肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、膝反射和跟腱反射減退。病理征陰性,頸軟,心率68次/min,律齊。頭顱CT檢查:腦梗死。頸部血管超聲顯示:左側(cè)頸總動脈至頸內(nèi)動脈起始段人工血管支架內(nèi)血栓形成。

    臨床診斷:(1)腦梗死;(2)高血壓??;(3)2型糖尿病;(4)左側(cè)頸動脈支架置入術(shù)后。

    治療經(jīng)過:患者入院后給予銀杏達(dá)莫25ml,1次/d靜脈滴注,并給予口服瑞舒伐他汀鈣10mg,1次/d、阿司匹林0.1g,1次/d、氯吡格雷75mg,1次/d、卡托普利25mg,3次/d、左旋氨氯地平2.5mg,1次/d。為明確患者發(fā)生支架內(nèi)血栓的原因,臨床藥師建議檢測氯吡格雷相關(guān)基因。醫(yī)囑采納。基因檢測結(jié)果:CYP2C19*2(GA)、CYP2C19*3(GA)、CYP2C19*17(CC)、ABCB1-3435 TT和PON1(GG)。臨床藥師分析,患者同時攜帶影響氯吡格雷吸收、生物轉(zhuǎn)化的功能缺陷基因,氯吡格雷無法發(fā)揮良好療效,故建議替代使用替格瑞洛或采用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑三聯(lián)治療。醫(yī)囑采納,并給予患者阿司匹林0.1g、氯吡格雷75mg/d和西洛他唑100mg,2次/d?;颊哌B續(xù)治療15天,癥狀較前有所改善,給予出院。出院后隨訪2個月,未出現(xiàn)不良事件,繼續(xù)維持治療方案。

    2 討論

    2.1 基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗

    氯吡格雷為無活性的前體藥物,為腸道轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白的底物,其在腸道中轉(zhuǎn)運受到ABCB1調(diào)控,氯吡格雷吸收進入體循環(huán)后約85%通過羧酸酯酶水解為無活性羧酸衍生物,其余約15%在肝臟中通過兩步氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成有活性的代謝產(chǎn)物,其中CYP2C19和PON1在氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化過程中起關(guān)鍵作用,這些酶的基因多態(tài)性都會影響氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致血漿活性代謝物濃度水平的變化,進而導(dǎo)致不同個體氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)不同。已有多項研究證明CYP2C19、ABCB1、PON1單核苷酸多態(tài)性與個體氯吡格雷的療效差異存在著密切關(guān)系。

    CYP2C19基因涉及多個位點,其中對氯吡格雷影響較大的主要是功能缺陷基因CYP2C19*2、*3以及功能增強基因CYP2C19*17。CYP2C19*2和*3在亞洲人群中突變頻率較西方人群高,分別為30%~50%和5%~10%,且攜帶CYP2C19*2和*3等位基因者為CYP2C19慢代謝型,氯吡格雷體內(nèi)活化速率降低、活性代謝產(chǎn)物減少,抗血小板活性降低,發(fā)生不良臨床事件(如發(fā)生支架內(nèi)血栓)的危險性增加42%[4]。CYP2C19*17在中國人群中突變頻率為1.2%~3%,其等位基因攜帶者與氯吡格雷反應(yīng)增強及出血危險性有關(guān)[5]。美國食品與藥品管理局于2010年3月發(fā)出警告并在氯吡格雷藥品說明書上添加黑框警示,強調(diào)攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3對氯吡格雷代謝有著重要影響,CYP2C19慢代謝者服用氯吡格雷具有潛在的因療效減弱而增加心血管事件的風(fēng)險。

    與ABCB1 3435CC或CT型患者比較,TT型患者服用氯吡格雷后,藥物在腸道轉(zhuǎn)運明顯減少,導(dǎo)致氯吡格雷生物利用度明顯降低,致使常規(guī)劑量氯吡格雷可能無法有效轉(zhuǎn)化為其活性產(chǎn)物,容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗,血栓形成風(fēng)險明顯增加。Mega等[2]研究發(fā)現(xiàn)在高加索人群中,ABCB1 3435C>T多態(tài)性與冠心病患者PCI術(shù)后的死亡、心肌梗死、卒中等心血管事件密切相關(guān),攜帶ABCB1 3435TT型的個體較攜帶CT/CC型個體死亡、心肌梗死、卒中發(fā)生的風(fēng)險增加了72%,并認(rèn)為CYP2C19的功能缺陷基因攜帶者和ABCB1 3435TT型患者為氯吡格雷抵抗事件發(fā)生的直接人群。

    國外已有多項研究[6-8]發(fā)現(xiàn),PON1 192Q(576A)等位基因攜帶患者血漿中的氯吡格雷活性代謝物濃度較低,對血小板的抑制作用降低。

    上述2例案例中,患者均攜帶功能缺陷基因,其中案例一主要表現(xiàn)在氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化的酶活性表達(dá)減弱,而案例二則反映患者藥物吸收和代謝酶均存在異常,因此使用常規(guī)劑量氯吡格雷或標(biāo)準(zhǔn)治療方案后,患者無法從中獲益,這在一定程度上解釋了患者出現(xiàn)支架內(nèi)血栓的原因,也為后續(xù)的藥物治療方案的調(diào)整提供了依據(jù)。

    2.2 氯吡格雷抵抗的治療策略

    Serebruanyd等[9]研究PCI術(shù)后患者發(fā)現(xiàn),氯吡格雷低反應(yīng)的患者血栓事件的風(fēng)險增加,高反應(yīng)患者出血的風(fēng)險增加,那么抗血小板治療的個體化調(diào)整尤為重要。OASIS-7試驗顯示,與標(biāo)準(zhǔn)劑量75mg/d氯吡格雷組比較,高劑量(150mg/d)組支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低了30%,心肌梗死發(fā)生率降低了22%,且不增加患者出血風(fēng)險[10]。對于CYP2C19慢代謝型患者,輔助使用西洛他唑100mg,比氯吡格雷高劑量(150mg/d),可更有效地抑制血小板,并降低治療中血小板高反應(yīng)性 [11、12]。ONSET/OFFSET研究證明[13],替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg,維持劑量90mg,2次/d)較氯吡格雷(負(fù)荷劑量600mg,維持劑量75mg,1次/d)起效更快,作用更強,且停藥后,藥物效應(yīng)終止也較快,其心血管事件再發(fā)率不受CYP2C19和ABCB1基因多態(tài)性的影響,解決了部分因氯吡格雷抵抗而無法達(dá)到治療效果的患者。

    正基于此,臨床藥師通過分析患者基因型提供了藥物治療調(diào)整方案,案例一患者最終采用了阿司匹林0.1g/d和氯吡格雷150mg/d,案例二患者采用阿司匹林0.1g/d、氯吡格雷75mg/d和西洛他唑100mg,2次/d。雖然兩例患者發(fā)生了相同的不良事情,但由于患者基因型不同,其最終治療方案也略有不同,臨床藥師針對患者基因差異,實施個體化藥物治療方案,從而使有限的醫(yī)療資源應(yīng)用到合適的患者,以最小的醫(yī)療成本,使患者獲得最佳的醫(yī)療效益,真正實現(xiàn)精準(zhǔn)化用藥。

    3 小結(jié)

    隨著基因檢測技術(shù)的普及,以基因為導(dǎo)向的個體化用藥已逐步應(yīng)用于臨床,也為臨床藥師參與臨床藥物治療提供了重要的技術(shù)手段。臨床藥師應(yīng)用成熟的技術(shù)手段和研究成果,融入到醫(yī)療團隊中,更好的發(fā)揮作用,成為臨床藥師參與臨床工作很好的切入點。

    參考文獻

    [1] Giusi B, Gori AM, Marcucci R et al.Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of durg-eluting coronary stent thrombosis [J].Am J Cardiol,2013,103(6):806-11.

    [2] Mega JL,Close SL,Wiviott SD,et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial:a pharmacogenetic analysis[J].Lancet,2010,376(9749):1312-1319.

    [3] Duconge J,Escalera O,Korchela M,et al. Clinical Implications of Genetic Admixture in Hispanic Puerto Ricans: Impact on the Pharmacogenetics of CYP2C19 and PON1[J]. Clinical Applications of Pharmacogenetics,2012,12(3):1412.

    [4] Mega JL,Close SL,Hockett RD,et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J].N Engl J Med,2009,360:354-362.

    [5] 謝婧,楊利萍,劉瑤,等. CYP2C19*17基因?qū)β冗粮窭着R床療效影響的Meta分析[J].中國藥房,2012,23(28):2618-2621.

    [6] Park KW,Park JJ,Kang J,et al. Paraoxonase 1 gene polymorphism does not affect clopidogrel response variability but is associated with clinical outcome after PCI[J]. PloS One, 2013,8(2):e52 779.

    [7] Duconge J,Escalera O,Korchela M,et al. Clinical Implications of Genetic Admixture in Hispanic Puerto Ricans: Impact on the Pharmacogenetics of CYP2C19 and PON1[J]. Clinical Applications of Pharmacogenetics,2012,12(3):1412.

    [8] Hassan MA,A1-Attas OS,Hussain T,et al. The Q192R polymorphism of the paraoxonase 1 gene is a risk factor for coronary artery disease in Saudi subjects[J]. Mol Cell Biochem,2013,380(1/2):121.

    [9] Geisler T, Langer H, Wydymus M, et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation[J]. Eur Heart J. 2012,27(20):2420-2425.

    [10] CURRENT-OASIS 7 Investigators,Mehta SR,Bassand JP,et al. Dose comparisions of clopidogrel and asprin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2010,363(10):930-942.

    [11] Kim IS,Jeong YH,Park Y,et al. Platelet inhibition by adjunctive cilostazol versus high maintenance-dose clopidogrel in patients with acute myocardial infarction according to cytochrome P4502C19 genotype[J].JACC Cardiovasc Interv,2011,4(4):381-391.

    [12] Kim IS,Jeong YH,Park Y,et al. Interaction analysis between genetic polymorphisms and pharmacodynamic effect in patients treated with adjunctive cilostazol to dual antiplatelet therapy: results of the ACCEL-TRIPLE (Accelerated Platelet Inhibition by Triple Antiplatelet Therapy According to Gene Polymorphism) study[J].Br J Clin Pharmacol,2012,73(4):629-640.

    [13] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al. Randomized doubleblind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:the ONSET/OFFSET study[J].Circulation,2009,120(25):2577-2585.

    猜你喜歡
    基因多態(tài)性臨床藥師氯吡格雷
    胱硫醚β—合成酶G919A基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓關(guān)系的meta分析
    華法林基因多態(tài)性臨床應(yīng)用的研究進展
    臨床藥師對糖尿病患者提供臨床藥學(xué)監(jiān)護的效果
    缺血性腦血管病患者應(yīng)用小劑量阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療的臨床療效分析
    阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進展性腦梗死的45例臨床分析
    1例結(jié)核性胸膜炎用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護
    探討氯吡格雷預(yù)防冠心病介入治療心血管的臨床療效
    小劑量尿激酶聯(lián)合氯吡格雷治療進展性腦梗死療效觀察
    臨床藥師在朱砂外用致汞中毒診治中的作用
    臨床藥師與醫(yī)護協(xié)作模式對老年慢性病患者持續(xù)性干預(yù)效果分析
    久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲精品成人av观看孕妇| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 69精品国产乱码久久久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 一边摸一边抽搐一进一小说| 久久久水蜜桃国产精品网| 丝袜在线中文字幕| 欧美国产精品va在线观看不卡| 成人三级做爰电影| 青草久久国产| 久久中文字幕人妻熟女| 精品国产美女av久久久久小说| 美女国产高潮福利片在线看| 热99re8久久精品国产| 国产三级黄色录像| 又紧又爽又黄一区二区| 成人18禁在线播放| 麻豆av在线久日| 自线自在国产av| 757午夜福利合集在线观看| 大码成人一级视频| 很黄的视频免费| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产麻豆69| 久久久久久久午夜电影 | 久久欧美精品欧美久久欧美| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久精品91无色码中文字幕| 日本a在线网址| 中文字幕人妻丝袜制服| 免费看a级黄色片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 女性被躁到高潮视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 99香蕉大伊视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 黄色视频不卡| 国产精品一区二区三区四区久久 | 亚洲黑人精品在线| 麻豆成人av在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 精品久久久久久电影网| 高清毛片免费观看视频网站 | 国产单亲对白刺激| 婷婷六月久久综合丁香| 日韩国内少妇激情av| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产区一区二久久| 在线观看午夜福利视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 在线看a的网站| 宅男免费午夜| 999久久久国产精品视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美日韩av久久| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美日韩av久久| 一区二区三区激情视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产精品99久久99久久久不卡| 午夜日韩欧美国产| 91精品国产国语对白视频| 亚洲色图综合在线观看| 啦啦啦在线免费观看视频4| 9191精品国产免费久久| 中文字幕精品免费在线观看视频| 又黄又粗又硬又大视频| 午夜两性在线视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 丝袜人妻中文字幕| 国产精品一区二区免费欧美| 天堂俺去俺来也www色官网| av视频免费观看在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 一本大道久久a久久精品| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 日韩三级视频一区二区三区| 欧美日韩视频精品一区| 真人做人爱边吃奶动态| 色在线成人网| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久久国产一区二区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 精品久久久久久,| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 在线av久久热| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 日本欧美视频一区| 18美女黄网站色大片免费观看| √禁漫天堂资源中文www| 激情在线观看视频在线高清| 精品人妻在线不人妻| 亚洲五月天丁香| www.精华液| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲国产精品999在线| 国产有黄有色有爽视频| 成年女人毛片免费观看观看9| 欧美乱色亚洲激情| 日本 av在线| a级毛片在线看网站| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久热这里只有精品99| 麻豆av在线久日| 久久影院123| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲视频免费观看视频| 免费看十八禁软件| 一级毛片女人18水好多| 成人av一区二区三区在线看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲av五月六月丁香网| 国产精品二区激情视频| 亚洲人成电影免费在线| 不卡av一区二区三区| 美女大奶头视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 黄色丝袜av网址大全| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产免费现黄频在线看| 91麻豆av在线| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲av成人av| 国产单亲对白刺激| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲精品美女久久av网站| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久狼人影院| 久久性视频一级片| 在线观看舔阴道视频| 久久久国产欧美日韩av| 最近最新免费中文字幕在线| av天堂久久9| 老汉色∧v一级毛片| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产区一区二久久| 亚洲成人免费电影在线观看| aaaaa片日本免费| 在线观看免费高清a一片| 97碰自拍视频| 夜夜爽天天搞| 麻豆一二三区av精品| 午夜影院日韩av| 日韩av在线大香蕉| 黑人猛操日本美女一级片| 少妇 在线观看| 亚洲久久久国产精品| 99热国产这里只有精品6| 精品卡一卡二卡四卡免费| 无遮挡黄片免费观看| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 一级,二级,三级黄色视频| 国产成人啪精品午夜网站| 黄色成人免费大全| 亚洲av美国av| 久久这里只有精品19| 亚洲专区字幕在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 欧美性长视频在线观看| 1024香蕉在线观看| 99热国产这里只有精品6| 黄色毛片三级朝国网站| 美女午夜性视频免费| a级毛片在线看网站| 精品久久久久久久久久免费视频 | 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久久国产成人精品二区 | 国产精品成人在线| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 免费观看人在逋| 午夜久久久在线观看| 9热在线视频观看99| 精品国产美女av久久久久小说| 久久九九热精品免费| 精品高清国产在线一区| 午夜福利一区二区在线看| 青草久久国产| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 岛国视频午夜一区免费看| 日韩高清综合在线| 亚洲av成人一区二区三| 欧美日本亚洲视频在线播放| 日韩大码丰满熟妇| 国产成人精品久久二区二区免费| 91成人精品电影| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久伊人香网站| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品欧美一区二区三区在线| 悠悠久久av| 免费高清在线观看日韩| √禁漫天堂资源中文www| 九色亚洲精品在线播放| 国产黄a三级三级三级人| 久99久视频精品免费| 亚洲av成人一区二区三| 精品国产美女av久久久久小说| 免费在线观看黄色视频的| 国产伦一二天堂av在线观看| 日韩欧美三级三区| 在线av久久热| 欧美+亚洲+日韩+国产| 免费人成视频x8x8入口观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产av精品麻豆| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲中文字幕日韩| 91成年电影在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 最新美女视频免费是黄的| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美日韩乱码在线| 国产99久久九九免费精品| 久久狼人影院| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲国产欧美一区二区综合| 高清欧美精品videossex| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 热re99久久国产66热| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 很黄的视频免费| 国产视频一区二区在线看| 叶爱在线成人免费视频播放| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产成人系列免费观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 性少妇av在线| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 91成人精品电影| 久久午夜亚洲精品久久| 麻豆成人av在线观看| 91av网站免费观看| 精品国产国语对白av| 久久天堂一区二区三区四区| www.精华液| 日本五十路高清| 成年人黄色毛片网站| a级毛片黄视频| 色综合站精品国产| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 成年女人毛片免费观看观看9| ponron亚洲| 久久精品成人免费网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 精品日产1卡2卡| 日韩中文字幕欧美一区二区| 大型黄色视频在线免费观看| 午夜精品在线福利| 国产1区2区3区精品| 国产一卡二卡三卡精品| 免费在线观看黄色视频的| 91精品国产国语对白视频| 韩国精品一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 手机成人av网站| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 精品福利永久在线观看| 9色porny在线观看| 欧美在线黄色| 嫁个100分男人电影在线观看| xxx96com| 欧美成人午夜精品| 夜夜爽天天搞| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 成人av一区二区三区在线看| 国产黄色免费在线视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美中文综合在线视频| 12—13女人毛片做爰片一| 国产三级黄色录像| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 国产精品爽爽va在线观看网站 | 欧美成狂野欧美在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 精品电影一区二区在线| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 韩国av一区二区三区四区| 国产又爽黄色视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 伦理电影免费视频| 无遮挡黄片免费观看| 电影成人av| 久久国产精品人妻蜜桃| 在线视频色国产色| 日本一区二区免费在线视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | a在线观看视频网站| 老司机午夜福利在线观看视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 色精品久久人妻99蜜桃| 超碰成人久久| 免费在线观看完整版高清| 人妻久久中文字幕网| 在线观看免费视频日本深夜| 欧美成人性av电影在线观看| 一级毛片高清免费大全| 亚洲精品一区av在线观看| 一级作爱视频免费观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 热99re8久久精品国产| 国产精品98久久久久久宅男小说| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品一区二区在线不卡| 不卡一级毛片| 久久久国产成人免费| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产精品九九99| 少妇的丰满在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| av网站免费在线观看视频| 搡老乐熟女国产| 18禁观看日本| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲av美国av| 免费观看精品视频网站| 午夜影院日韩av| 中文欧美无线码| 久久精品国产综合久久久| 国产午夜精品久久久久久| www国产在线视频色| 91成人精品电影| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产精品免费一区二区三区在线| 精品熟女少妇八av免费久了| 啦啦啦在线免费观看视频4| 在线视频色国产色| 黄频高清免费视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久婷婷成人综合色麻豆| 欧美在线一区亚洲| 精品国产国语对白av| 淫秽高清视频在线观看| 搡老乐熟女国产| 精品国产美女av久久久久小说| 国产麻豆69| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 97人妻天天添夜夜摸| 99国产精品免费福利视频| 免费在线观看亚洲国产| 黄色成人免费大全| 国产亚洲精品久久久久5区| 午夜成年电影在线免费观看| 国产高清激情床上av| 午夜老司机福利片| 麻豆成人av在线观看| 18美女黄网站色大片免费观看| 韩国av一区二区三区四区| 在线免费观看的www视频| av福利片在线| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 黑丝袜美女国产一区| 99精品在免费线老司机午夜| 国产不卡一卡二| av福利片在线| 亚洲熟女毛片儿| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美日韩视频精品一区| 精品电影一区二区在线| 久久精品亚洲av国产电影网| 日日爽夜夜爽网站| 日韩三级视频一区二区三区| 久久影院123| 在线观看一区二区三区激情| 久久草成人影院| 黄色 视频免费看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 欧美成人午夜精品| 桃红色精品国产亚洲av| 岛国在线观看网站| 免费高清视频大片| 国产精品一区二区免费欧美| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 午夜福利在线观看吧| 国产伦一二天堂av在线观看| 成人免费观看视频高清| av片东京热男人的天堂| 免费少妇av软件| 久99久视频精品免费| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久国产精品影院| 国产色视频综合| 欧美日韩精品网址| 叶爱在线成人免费视频播放| 日韩国内少妇激情av| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久热这里只有精品99| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 在线观看66精品国产| 久久精品亚洲av国产电影网| 久热爱精品视频在线9| 久久久国产精品麻豆| 亚洲国产欧美网| 免费在线观看完整版高清| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产不卡一卡二| av片东京热男人的天堂| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 热99re8久久精品国产| 国产99白浆流出| 性色av乱码一区二区三区2| 99国产精品一区二区三区| 国产一区二区激情短视频| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲三区欧美一区| 国产成人精品无人区| 午夜91福利影院| 老司机福利观看| 激情视频va一区二区三区| 狠狠狠狠99中文字幕| 成年版毛片免费区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 精品高清国产在线一区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 看黄色毛片网站| 男女下面进入的视频免费午夜 | 12—13女人毛片做爰片一| 麻豆av在线久日| 久久婷婷成人综合色麻豆| 又大又爽又粗| 国产免费男女视频| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲一区中文字幕在线| 日本黄色日本黄色录像| 成人影院久久| av在线播放免费不卡| 最新美女视频免费是黄的| 日本 av在线| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲国产精品999在线| av福利片在线| 亚洲三区欧美一区| 人人妻人人澡人人看| 日韩中文字幕欧美一区二区| bbb黄色大片| 热re99久久精品国产66热6| 电影成人av| 身体一侧抽搐| 麻豆av在线久日| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 多毛熟女@视频| 亚洲国产精品999在线| 久久久久精品国产欧美久久久| 日韩成人在线观看一区二区三区| 在线观看午夜福利视频| 三上悠亚av全集在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲专区字幕在线| 丝袜人妻中文字幕| 欧美日韩精品网址| 麻豆国产av国片精品| 一级a爱视频在线免费观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 搡老熟女国产l中国老女人| 日本黄色日本黄色录像| 成熟少妇高潮喷水视频| 免费在线观看完整版高清| 亚洲国产中文字幕在线视频| 久久精品影院6| 国产精品一区二区在线不卡| 他把我摸到了高潮在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 日本黄色日本黄色录像| 两个人看的免费小视频| 国产免费现黄频在线看| 国产精品久久电影中文字幕| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 免费人成视频x8x8入口观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 成在线人永久免费视频| 一级毛片精品| 久久久久久大精品| 天堂影院成人在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜 | 真人做人爱边吃奶动态| 国产黄a三级三级三级人| 精品一区二区三区av网在线观看| 久久久国产精品麻豆| 91精品国产国语对白视频| 岛国视频午夜一区免费看| 午夜91福利影院| 成人亚洲精品一区在线观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 久久99一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 搡老岳熟女国产| 免费av中文字幕在线| 婷婷六月久久综合丁香| 99香蕉大伊视频| 国产真人三级小视频在线观看| 热99re8久久精品国产| 国产主播在线观看一区二区| 成熟少妇高潮喷水视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久欧美精品欧美久久欧美| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产真人三级小视频在线观看| 女人精品久久久久毛片| 免费在线观看影片大全网站| 成熟少妇高潮喷水视频| 午夜福利欧美成人| 可以在线观看毛片的网站| 日本黄色日本黄色录像| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲人成77777在线视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| av网站免费在线观看视频| 曰老女人黄片| 欧美成人性av电影在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 久久香蕉激情| 激情视频va一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 村上凉子中文字幕在线| 三级毛片av免费| 国产av在哪里看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产av在哪里看| 国产亚洲欧美98| 深夜精品福利| 国产高清国产精品国产三级| 丰满的人妻完整版| 91九色精品人成在线观看| 亚洲九九香蕉| 欧美乱色亚洲激情| 真人一进一出gif抽搐免费| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲国产中文字幕在线视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 国产单亲对白刺激| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区久久 | 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲国产欧美网| 亚洲人成77777在线视频| 一本大道久久a久久精品| 99在线视频只有这里精品首页| 激情视频va一区二区三区| 大码成人一级视频| 黄色女人牲交| 男男h啪啪无遮挡| 日韩视频一区二区在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| 中国美女看黄片| 国产亚洲av高清不卡| e午夜精品久久久久久久| av欧美777| 黄色毛片三级朝国网站| 一个人免费在线观看的高清视频| 99国产精品99久久久久| 亚洲人成电影观看| 久热爱精品视频在线9| 亚洲黑人精品在线| 精品人妻1区二区| 亚洲成a人片在线一区二区| 在线免费观看的www视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 男女床上黄色一级片免费看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久伊人香网站| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲专区字幕在线| 69av精品久久久久久| 亚洲伊人色综图| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 免费日韩欧美在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 韩国精品一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 欧美午夜高清在线| 久久人妻av系列| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 国产99久久九九免费精品| 亚洲精品粉嫩美女一区| 一二三四在线观看免费中文在| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 搡老岳熟女国产| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产黄a三级三级三级人|