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    HPLC法測定齊多夫定及其注射液的含量及有關(guān)物質(zhì)*

    2014-08-09 11:36:47郝桂明唐素芳
    天津藥學(xué) 2014年4期
    關(guān)鍵詞:多夫量瓶刻度

    華 蓮,郝桂明,唐素芳

    (天津市藥品檢驗所,天津 300070)

    藥品質(zhì)量與檢驗

    HPLC法測定齊多夫定及其注射液的含量及有關(guān)物質(zhì)*

    華 蓮,郝桂明,唐素芳

    (天津市藥品檢驗所,天津 300070)

    目的:建立HPLC梯度洗脫法測定齊多夫定及其注射液的含量及有關(guān)物質(zhì)。方法:采用島津Shim-pack CLC-ODS色譜柱(150 mm×6.0 mm,5 μm),流動相A為甲醇,流動相B為水,按照時間程序進行梯度洗脫,流速為1.0 ml/min,檢測波長為215 nm,柱溫為40 ℃。結(jié)果:雜質(zhì)A和雜質(zhì)C在0.2~50.0 μg/ml濃度范圍內(nèi)均與其峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.999 9),雜質(zhì)A平均回收率為99.3%,RSD為1.4%(n=9);雜質(zhì)C平均回收率為98.2%,RSD為1.9%(n=9);雜質(zhì)B在0.4~50.0 μg/ml濃度范圍內(nèi)與其峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.999 9),平均回收率為95.8%,RSD為1.0%(n=9);雜質(zhì)D在0.2~25.0 μg/ml濃度范圍內(nèi)與其峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.999 8),平均回收率為106.8%,RSD為0.8%(n=9);齊多夫定在0.4~50.0 μg/ml濃度范圍內(nèi)與其峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.999 9)。結(jié)論:該方法在一個色譜系統(tǒng)中同時檢出雜質(zhì)A、B、C、D,重復(fù)性好,結(jié)果準確,可用于齊多夫定及其注射液的含量及有關(guān)物質(zhì)測定。

    齊多夫定,注射液,雜質(zhì),質(zhì)量控制,標準提高,高效液相色譜法

    齊多夫定最先于1964年合成,由英國GLaxo WeLLcome公司開發(fā)上市(商品名為“立妥威”),1987年3月19日獲得美國FDA批準,是世界上第一個獲得美國FDA批準生產(chǎn)的抗艾滋病藥品,因其療效確切,成為“雞尾酒”療法最基本的組合成分。目前已有近百個國家用于臨床,仍是許多發(fā)展中國家治療艾滋病的首選藥之一。

    齊多夫定的國內(nèi)合成路線大致相同,以β-胸苷或2,3’-脫水-5’-O-(三苯甲基)胸苷為起始原料,經(jīng)取代反應(yīng)、氧橋反應(yīng)、疊氮化反應(yīng)、脫保護反應(yīng),粗品精制等步驟制備。原料藥中潛在的有機雜質(zhì)主要有雜質(zhì)A(司他夫定)、雜質(zhì)B(3’-氯-3’-脫氧胸苷)、雜質(zhì)C(胸腺嘧啶)、雜質(zhì)D(三苯基甲醇)、其他副產(chǎn)物等。目前,除《國家食品藥品監(jiān)督管理局標準》(YBH08572008、YBH21522004、YBH04342010)外,齊多夫定在《美國藥典》35版、《英國藥典》2012版、《國際藥典》2011版和《日本藥局方》第十六改正版均有收載。國內(nèi)外各標準大多采用TLC與HPLC兩個方法控制齊多夫定的雜質(zhì)。本文采用HPLC法進行梯度洗脫同時檢查齊多夫定及注射液中的所有雜質(zhì)。

    1 儀器與試藥

    AgiLent TechnoLogies 1260 Infinity高效液相色譜儀,AgiLent TechnoLogies 1290 Infinity紫外檢測器。雜質(zhì)A(司他夫定)對照品(USP REFERENCE STANDARD,USP ROCKVILLE提供,批號FOE050,含量為99.7%);雜質(zhì)B(3’-氯-3’-脫氧胸苷)對照品(中國食品藥品檢定研究院提供,批號101224-201101,含量為98.0%);雜質(zhì)C(胸腺嘧啶)對照品(中國食品藥品檢定研究院提供,批號140708-200401);雜質(zhì)D(三苯甲醇)對照品(中國食品藥品檢定研究院提供,批號101225-201101,含量為99.7%);齊多夫定對照品(中國食品藥品檢定研究院提供,批號100672-200401);甲醇為色譜純(天津市康科德科技有限公司);水為純化水;齊多夫定3批(1#~3#,批號AT00N120801、AT00N120802、AT00N120803,A公司提供);齊多夫定注射液3批(4#~6#,批號20120201、20120202、20120203,B公司提供)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 采用島津Shim-pack CLC-ODS (150 mm× 6.0 mm,5 μm) 色譜柱;流動相A:甲醇;流動相B:水,梯度洗脫程序見表1,流速1.0 ml/min;檢測波長為215 nm;柱溫為40 ℃;進樣量10 μl。齊多夫定色譜峰的保留時間約為15 min,齊多夫定峰與雜質(zhì)B峰的分離度為3.4,能達到完全分離。

    表1 齊多夫定梯度洗脫系統(tǒng)

    2.2溶液制備

    2.2.1含量測定供試品溶液 取1#供試品約10 mg,精密稱定,置50 ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.2.2含量測定對照品溶液 取齊多夫定對照品適量,同法操作。

    2.2.3有關(guān)物質(zhì)供試品溶液 取1#供試品約10 mg,精密稱定,置10 ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得(齊多夫定注射液精密量取適量同法制備)。

    2.2.4有關(guān)物質(zhì)對照品溶液 精密稱取雜質(zhì)A、雜質(zhì)D對照品12.5 mg,置25 ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為雜質(zhì)對照品溶液①;精密稱取雜質(zhì)B、雜質(zhì)C對照品各10 mg,置10 ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為雜質(zhì)對照品溶液②;分別精密量取雜質(zhì)對照品溶液①、②各1 ml,置100 ml量瓶中,精密加入供試品溶液1 ml,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。

    2.3專屬性試驗 取齊多夫定約10 mg共5份,分別置10 ml量瓶中,加甲醇適量振搖使溶解,在①、②、③3個量瓶中分別加1 mol/L的鹽酸溶液2 ml,1 mol/L的氫氧化鈉溶液2 ml,30%過氧化氫溶液2 ml,置 60 ℃水浴加熱1 h,放冷,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,作為酸破壞、堿破壞和氧化破壞溶液;將④量瓶置100 ℃水浴中放置3 h,放冷,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,作為高溫破壞溶液;將⑤量瓶加甲醇稀釋至刻度,搖勻,置日光下照射72 h后,作為光照破壞溶液。分別取上述溶液,按色譜條件進樣,記錄色譜圖,見圖1。

    試驗表明,齊多夫定在酸、堿、高溫條件下雜質(zhì)均有所增加,在氧化條件下出現(xiàn)一明顯未知雜質(zhì)峰,在光照條件下,雜質(zhì)C增加較明顯。在該色譜條件下,齊多夫定峰與雜質(zhì)B峰的分離度達到3.4,表明該方法的專屬性良好,能使供試品中的雜質(zhì)完全分離并且定量檢出。

    2.4線性關(guān)系考查 精密稱取齊多夫定對照品及雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C和雜質(zhì)D對照品各10 mg,置同一200 ml量瓶中,用甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為對照品儲備液,精密量取適量,加甲醇稀釋制成濃度為0.2、0.4、1.0、2.0、5.0、10.0、25.0和50.0 μg/ml的系列溶液,分別精密量取上述溶液10 μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;以濃度為橫坐標(X),以峰面積為縱坐標(Y),進行線性回歸。齊多夫定與各雜質(zhì)的濃度范圍與線性方程見表2。

    表2 齊多夫定與各雜質(zhì)的線性范圍與回歸方程

    2.5精密度試驗 精密吸取“2.2.4”項下對照溶液10 μl,按上述色譜條件連續(xù)進樣6次,測定各峰面積。結(jié)果雜質(zhì)A、B、C、D及齊多夫定峰面積的RSD分別為0.42%、0.41%、0.35%、1.0%和0.42%。

    1.雜質(zhì)C 2.雜質(zhì)A 3.齊多夫定 4.雜質(zhì)B 5.雜質(zhì)D

    2.6溶液穩(wěn)定性試驗 將“2.2.3” 項下的供試品溶液分別在室溫放置4、8、12、24和48 h后依法進樣10 μl測定,觀察主峰及各雜質(zhì)峰面積的變化,主峰面積RSD為1.5%。試驗結(jié)果表明供試品溶液在48 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

    2.7重復(fù)性試驗 取1#供試品6份,按“2.9.2”項下方法重復(fù)測定,雜質(zhì)A的RSD為0(均為0.05%),雜質(zhì)B的RSD為0(均未檢出),雜質(zhì)C的RSD為6.8%,雜質(zhì)D的RSD為9.5%,雜質(zhì)總量的RSD為7.6%。

    2.8回收率試驗 精密稱取1#供試品0.5 g置50 ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為供試品貯備液;精密稱取雜質(zhì)A、D對照品各10 mg,置200 ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為雜質(zhì)對照品貯備液①,精密稱取雜質(zhì)B、C對照品各10 mg,置100 ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為雜質(zhì)對照品貯備液②。精密量取供試品貯備液5 ml置50 ml量瓶中(共9份),分別精密加入雜質(zhì)對照品貯備液①、②各4、5和6 ml(各3份),用甲醇稀釋至刻度,搖勻,精密量取10 μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖。雜質(zhì)A、B、C、D的平均回收率,結(jié)果見表3。

    表3 平均回收率測定結(jié)果(n=9)

    2.9供試品的測定

    2.9.1含量測定 精密量取“2.2”項下供試品溶液與對照溶液各10 μl,分別注入液相色譜儀,按外標法以峰面積計算,即得。按上述方法對6批樣品進行含量測定,結(jié)果見表4。

    表4 含量測定結(jié)果

    2.9.2有關(guān)物質(zhì) 精密量取“2.2.4”項下對照溶液稀釋25倍,按上述色譜條件測定,齊多夫定色譜峰信噪比為10,作為靈敏度測試溶液(0.04%)。再精密量取“2.2”項下供試品溶液與對照溶液各10 μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的2.5倍。按上述方法測定6批樣品,同時按現(xiàn)行標準有關(guān)物質(zhì)項下方法測定,結(jié)果見表5。

    表5 有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果

    注:-未檢出, * TLC法(無法定量)

    3 討論

    3.1檢測波長的選擇 按對照溶液的濃度分別制備雜質(zhì)A、B、C、D及齊多夫定溶液,在190~400 nm波長范圍內(nèi)測定最大吸收波長。雜質(zhì)A、B、C及齊多夫定均在266 nm波長處有最大吸收,但是雜質(zhì)D在該波長處吸收極小,在194 nm處有最大吸收,在低波長處響應(yīng)值較大(215 nm處為0.3以上)。雜質(zhì)A、B、C及齊多夫定在215 nm波長處的吸光度與266 nm處無明顯差別,同時考慮到流動相組分中有甲醇,故選擇215 nm為本系統(tǒng)的檢測波長。

    3.2檢測結(jié)果的比較 目前國內(nèi)外各標準均采用TLC與HPLC兩個方法控制齊多夫定的雜質(zhì)。在TLC法中,雜質(zhì)B與齊多夫定Rf值相同,不能檢出雜質(zhì)B,主要檢查雜質(zhì)A與雜質(zhì)D,無法對雜質(zhì)進行準確定量,對其他雜質(zhì)也無法準確定量;采用HPLC法檢查雜質(zhì)B、雜質(zhì)C。而用本法測定,在一個色譜系統(tǒng)中將所有雜質(zhì)全部檢出及準確定量,能更準確地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

    HPLCdeterminationofcontentandrelatedsubstancesinzidovudineandinjection

    Hua Lian,Hao Guiming,Tang Sufang

    (Tianjin Institute for Drug Control, Tianjin 300070)

    Objective: To establish a HPLC gradient elutioned method for evaluating the content and the related substances of zidovudine and injection. Methods: Used Shim-pack CLC-ODS column (150 mm×4.6 mm,5 μm) ,and the mobile phaseA was methanol, mobile phaseB was water, gradient elutioned,the flow rate was 1.0 ml/min with column temperature at 40 ℃.The detection wavelength was 215 nm. Results:The assay displayed a good linearity of impurity A and C over the concentration range of 0.2~50.0 μg/ml(r=0.999 9),the average recoveries were 99.3%(RSD was 1.4%,n=9)and 98.2%(RSD was 1.9% ,n=9).A good linearity of impurity B over the concentration range of 0.4~50.0 μg/ml(r=0.999 9),the average recoveries were 95.8% (RSD was 1.0%,n=9).A good linearity of impurity D over the concentration range of 0.2~25.0 μg/ml(r=0.999 8),the average recoveries was 106.8%(RSD was 0.8%,n=9).A good linearity of zidovudine over the concentration range of 0.4~50.0 μg/ml(r=0.999 9).Conclusion: The method is simple, accurate and can be used to the determination of the content and impurity A、B、C and D in the same chromatographic system.

    zidovudine, injection,impurity,quality control,standard improvement,HPLC

    2014-03-04

    2012年全球基金項目國家藥品標準提高品種(No.GF2012-08/09)

    R927.2

    A

    1006-5687(2014)04-0001-04

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