112例藥品不良反應報告分析*

戴 濱，楊碧穎，房德敏

(1.天津市天津醫(yī)院，天津 300211； 2.天津醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，天津 300270)

安全用藥

112例藥品不良反應報告分析*

戴 濱1，楊碧穎2，房德敏1

(1.天津市天津醫(yī)院，天津 300211； 2.天津醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，天津 300270)

目的：了解本院藥物不良反應(ADR)情況及特點，為藥物的合理使用與安全警戒提供依據(jù)。方法：采用回顧性的調(diào)查方法，利用全國不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫檢索出本院2012和2013年上報的112例藥品不良反應報告，并利用計算機對112例ADR進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。結(jié)果：112例不良反應報告中，靜脈滴注所致不良反應居首位(占46.43%)，其次為口服(占40.18%)；累及器官或系統(tǒng)以皮膚及其附件(占25.89%)、血液及其循環(huán)系統(tǒng)(占21.43%)和消化系統(tǒng)(占18.75%)為主；112例不良反應中，涉及最多的藥物是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(21例)和注射用七葉皂苷鈉(12例)。結(jié)論：臨床應加強對不良反應監(jiān)測，增強合理用藥意識，減少和避免嚴重不良反應發(fā)生。

藥品不良反應，監(jiān)測，分析，合理安全用藥

藥品不良反應(ADR)是指合格藥品在正常用量下對人體出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的傷害。隨著ADR監(jiān)測制度在我國不斷深入實施，ADR給人類健康和生命安全帶來的危害已日益受到廣大醫(yī)務工作者的重視，并且已經(jīng)成為當今藥物流行病學研究的重要內(nèi)容。本文對本院2012年和2013年的112例不良反應報告進行統(tǒng)計和分析，了解本院藥品不良反應病例發(fā)生的規(guī)律及特點，為臨床合理用藥提供參考，并為藥品的再審查與再評價提供臨床資料。

1 資料與方法

采用回顧性的調(diào)查方法，利用全國不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫檢索出本院2012年和2013年上報的112例藥品不良反應報告，利用計算機對112例ADR進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，按照國家藥品不良反應監(jiān)測中心的ADR因果關(guān)系判斷標準，分別對患者的年齡、性別、原患疾病、給藥途徑、引起ADR的藥品種類和ADR的臨床表現(xiàn)等進行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1發(fā)生ADR患者的一般情況

2.1.1性別與年齡 112例ADR報告中，男性46例，女性66例，男女比例約為1.00∶1.44，女性發(fā)生ADR的比例高于男性。年齡最小的為5歲，最大的為85歲，平均年齡51.95歲，老年人(≥50歲)占到總?cè)藬?shù)的53.57%，結(jié)果見表1。

2.1.2患者原患疾病 在112例ADR報告中，患者原患疾病共39種，其中又以外傷類(占38.39%)最多，關(guān)節(jié)炎其次(占17.86%)，結(jié)果見表2。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡、性別分布及構(gòu)成比

表2 發(fā)生ADR患者的原患疾病分布及構(gòu)成比

2.2發(fā)生ADR患者的給藥途徑 發(fā)生ADR的患者中，經(jīng)靜脈滴注給藥者52例(占46.43%)，口服45例(占40.18%)，靜脈注射4例(占3.57%)，外用4例(占3.57%)，肌肉注射3例(占2.68%)，關(guān)節(jié)腔注射3例(占2.68%)，吸入給藥1例(占0.89%)，結(jié)果見表3。

表3 發(fā)生ADR的給藥途徑分布及構(gòu)成比

2.3ADR的報告類型 按照《藥品不良反應報告和檢測管理辦法》附則中新的和嚴重的不良反應定義，對不良反應劃分統(tǒng)計。ADR級別分為一般的、新的一般、新的嚴重的和嚴重的四個等級。嚴重的ADR內(nèi)容包括：可致命或危及患者生命而使預期壽命縮短、有嚴重的生命器官和(或)系統(tǒng)損害、致出生缺陷、導致住院或住院時間延長[1]。在112例ADR報告中，以已知、一般的ADR報告為主(占98.21%)，少量為已知、嚴重的ADR報告(占1.79%)，已知、嚴重的ADR報告均為聚明膠肽注射液，患者在用藥后出現(xiàn)過敏性休克，危及生命。未發(fā)現(xiàn)新的不良反應。

2.4ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及構(gòu)成比 112例ADR報告中，ADR累及器官和(或)系統(tǒng)主要為皮膚及附件，大多數(shù)為過敏反應，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅疹斑和紅腫等，其次為血液及其循環(huán)系統(tǒng)，多數(shù)為靜脈炎，表現(xiàn)為局部紅腫、疼痛等?；颊呓?jīng)藥物治療后，ADR大多好轉(zhuǎn)或痊愈，結(jié)果見表4。

表4 ADR累及器官系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比

2.5引起ADR的藥品統(tǒng)計及臨床表現(xiàn) 本次統(tǒng)計中，共涉及48種藥物(聯(lián)合用藥無法排除算多種)，其中47種藥物引起一般ADR，1種藥物引起嚴重ADR，該藥物為聚明膠肽注射液。引起ADR最多的是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，占21例，表現(xiàn)為皮膚紅腫、疼痛(占12例)，紅斑、瘙癢(占7例)，皮疹(占2例)，其次為注射用七葉皂苷鈉，共12例，表現(xiàn)手臂腫痛(占8例)，紅疹(占2例)，嘔吐(占1例)，竇性心動過速(占1例)，其中發(fā)生的例次≥3次的藥物，見表5。

表5 引起ADR的藥物排序

2.6發(fā)生ADR的藥品種類 引起ADR的藥物種類繁多，在本院112例ADR中，中藥類藥物占47例，居首位，其次為抗生素類和解熱鎮(zhèn)痛類，分別為30例和13例，結(jié)果見表6。

表6 發(fā)生ADR的藥品種類

3 討論

3.1ADR與年齡的關(guān)系 本次調(diào)查的所有ADR病例中，男性46例，占41.07%，女性66例，占58.93%，女性高于男性。在年齡方面，老年人(≥50歲)占到總?cè)藬?shù)的53.57%。老年人發(fā)生ADR多的原因與自身因素有關(guān)，中老年人由于生理功能下降，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄等能力均下降，對藥物處置能力及反應性也相應下降，易發(fā)生藥物蓄積，從而導致ADR發(fā)生率高[2]。此外，許多老年患者?；加卸喾N慢性疾病，如高血壓、心臟病、動脈硬化等，合并用藥比較常見。據(jù)調(diào)查，城市有81.9% 、農(nóng)村87.2%的老年人患有各種慢性疾病，其中約50%的患者同時患有2種以上[3]，慢性疾病聯(lián)合用藥現(xiàn)象較多。聯(lián)合用藥是老年人用藥過程中的一個潛在風險因素，而用藥數(shù)量是其中常見的危險因素。Juurlink D等[4]的研究也顯示，老年患者的ADR與聯(lián)合用藥密切相關(guān)，多種藥物聯(lián)合使用易產(chǎn)生ADR。另外，老年人的用藥依從性差，也是導致老年患者用藥不安全的一個因素。

因此，在臨床接待老年患者時，應仔細耐心的詢問病人及家屬，以便更多地了解患者的病史、過敏史、ADR史和用藥情況，結(jié)合必要的實驗室檢查，全面綜合分析患者病情，做出正確的診斷。在用藥方面，堅持合理用藥和遵循個體化原則，從小劑量開始，逐步達到最佳量。多種藥物合用應考慮藥物之間的相互作用，適當調(diào)整藥物的劑量和給藥間隔，盡量減少聯(lián)合用藥種數(shù)，在用藥過程中加強ADR監(jiān)測，以降低老年患者發(fā)生ADR的風險。

提高老年人用藥的依從性是提高其疾病治愈率、減少用藥風險的前提。而加強用藥教育，普及藥品知識，是提高老年人用藥依從性的最好辦法。因此，在臨床上，醫(yī)師應該正確指導老年人群合理用藥，提高用藥的依從性。針對主要疾病盡量單一用藥，必須聯(lián)合用藥時，注意各藥物之間的配伍禁忌，防止發(fā)生作用相同藥物合并應用等現(xiàn)象。定期檢查老年人的用藥情況，避免長期服藥，防止產(chǎn)生蓄積中毒或依賴性。

3.2患者發(fā)生ADR與原患疾病的關(guān)系 本院是一家以骨科為主的三甲綜合性醫(yī)院，因此患者多為骨傷患者。由表2可知，原患疾病為外傷或關(guān)節(jié)炎的居前列。

3.3ADR與給藥途徑的關(guān)系 在112例ADR報告中，靜脈滴注是導致ADR的主要給藥途徑，占46.43%，其次是口服，占40.18%。由于靜脈給藥可避免肝臟的首過作用，藥物直接進入血液可迅速達到峰濃度而發(fā)揮藥理作用，對于急癥或重癥患者能起到良好的臨床效果，因此臨床使用頻率較高[5]。有些患者在就診時，迫切希望能盡快改善癥狀，早日康復，主動要求醫(yī)生采用靜脈給藥方式，卻不知靜脈給藥藥物進入體循環(huán)后，更易造成ADR。另外，注射劑的內(nèi)毒素、微粒、雜質(zhì)、滲透壓、pH值、滴注速度等均可成為ADR的誘發(fā)因素[5]。目前，注射劑的濫用已經(jīng)成為繼濫用抗生素之后的又一個嚴重危害人類健康的因素，世界衛(wèi)生組織(WHO)已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的指標之一。

所以，要遵循“能口服，不肌肉注射；能肌肉注射，不靜脈滴注”的原則。嚴格掌握注射劑的用藥指征，盡量減少靜脈給藥。靜脈滴注時一定要注意藥物濃度和滴注速度，醫(yī)護人員必須注意正確進行靜脈藥物配置，避免因溶媒選擇不當、藥物濃度過高、輸液速度過快、藥物配伍后相互作用、配置液體放置時間過長等引起ADR。

3.4ADR報告類型 在112例ADR報告中，一般的ADR報告占98.21%，遠高于嚴重的ADR(占1.79%)，嚴重的ADR主要以過敏性休克為主，表現(xiàn)為休克、虛脫、口麻木、周身大量皮疹、血壓下降和心率加快，涉及藥物為聚明膠肽注射液，給藥途徑是靜脈滴注，主要原因是藥物引起的變態(tài)反應，這也與患者的個人體質(zhì)有關(guān)。

近年來，ADR報告數(shù)量逐年增加，但新的ADR報告較少，本次研究無新的ADR報告。這和臨床科室對新的ADR的認知度和醫(yī)護人員不愿報告有關(guān)，一般的ADR報告仍是ADR報告的主體。因此，為增加ADR報告數(shù)量和質(zhì)量，應采取一定的措施改變現(xiàn)狀，如：一、提供多種上報途徑，增加上報范圍；二、做好不良反應監(jiān)測員的培訓工作，積極開展對藥學專業(yè)和所有醫(yī)務人員的藥品不良反應的教育和培訓，使接受培訓者提高不良反應監(jiān)測意識，發(fā)揮監(jiān)測的主動性，并掌握不良反應的報告方法；三、積極鼓勵藥師深入臨床，對不良反應進行分析和研究。

3.5ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 統(tǒng)計顯示，112例ADR報告累及多個器官和(或)系統(tǒng)，其中以皮膚及附件(占25.89%)和血液循環(huán)系統(tǒng)(占21.43%)居多，占總數(shù)的47.32%。皮膚及附件的ADR主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅疹斑和紅腫。血液循環(huán)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為周圍組織紅腫、疼痛，靜脈炎，靜脈痛，血管神經(jīng)性水腫。這些多屬藥物變態(tài)反應，臨床上比較常見，易于觀察和診斷，不易與其他疾病混淆，故上報較多，由于病情較輕，一般停藥后或給予抗組胺對癥處理后好轉(zhuǎn)。其中靜脈痛等血管癥狀也可通過降低藥物濃度和輸注速度減少ADR發(fā)生。

值得注意的是，ADR表現(xiàn)并不都只出現(xiàn)在體表，很多內(nèi)在器質(zhì)性病變?nèi)菀妆缓雎?，或者被表象蒙蔽而不易被發(fā)現(xiàn)，如發(fā)生在肝、腎等器官的ADR發(fā)病較為隱匿，醫(yī)患雙方均不易察覺，需要較長時間用藥才被發(fā)現(xiàn)，故上報率較低。

3.6ADR與藥物品種的關(guān)系 112例ADR報告共涉及藥物48種，多數(shù)藥物為骨科類用藥。由表5可知，48種藥品中，乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液發(fā)生的ADR居首位，共計21例，占18.75%，不過其ADR癥狀較輕微，如皮膚紅腫、疼痛、紅斑、瘙癢、皮疹，停藥或?qū)ΠY治療后均好轉(zhuǎn)或痊愈。其次為注射用七葉皂苷鈉，共計12例，占10.71%，其ADR臨床表現(xiàn)為手臂腫痛、紅疹、嘔吐、竇性心動過速等，停藥或?qū)ΠY治療后均可好轉(zhuǎn)或痊愈。這兩種藥物ADR例數(shù)居前2位，但均為一般的ADR。在112例ADR報告中，有2例是嚴重不良反應，導致患者過敏性休克，且均是在靜脈滴注聚明膠肽注射液后。由此可見，使用聚明膠肽注射液有可能發(fā)生嚴重的ADR，導致患者過敏性休克。在臨床用藥與監(jiān)測時，應重點加強對使用該藥物患者的監(jiān)測，以減少ADR發(fā)生的幾率。

由表6可知，雖然引起ADR例數(shù)最多的藥物是乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，但由中藥制劑所引起的ADR同樣不容忽視。從表6可以發(fā)現(xiàn)，在導致患者ADR的藥物中，中藥制劑占有較大的比重。中藥制劑引起ADR的原因也是多樣的，包括中藥制劑本身成分復雜，大分子物質(zhì)較多，有效成分不明確，含有許多藥理性質(zhì)不明的物質(zhì)，尤其是復方制劑；提取工藝的復雜性和不完善；存放過程和使用過程中的不穩(wěn)定因素。另外，有些醫(yī)師并不具備中醫(yī)藥學基礎(chǔ)，出于經(jīng)濟利益大量開具中藥處方，也是造成中藥發(fā)生ADR的原因。因此在臨床上應該按照中醫(yī)辨證施治的原則辨清病因，而不是簡單的對癥治療，并在懂得中藥藥理、藥性的基礎(chǔ)上準確應用，才能更好地發(fā)揮中藥治療的優(yōu)勢。

3.7ADR監(jiān)測工作存在的問題 醫(yī)療機構(gòu)是ADR監(jiān)測與上報的主要部門，但由于醫(yī)療大環(huán)境、法律法規(guī)不健全、人員因素等多方面的原因[6]，ADR監(jiān)測與報告仍面臨著諸多問題，尤其是基層醫(yī)院。另外，基層藥監(jiān)部門也存在人員少、經(jīng)費不足等困難，這在一定程度上影響了 ADR 上報工作的監(jiān)管。目前，大部分基層藥監(jiān)部門編制少，真正專職的不良反應監(jiān)測人員嚴重不足，加之日常工作繁重,使得負責不良反應監(jiān)測與報告工作的人員沒有足夠的時間和精力去思考如何解決基層監(jiān)測工作中遇到的問題。

3.8對ADR的預防措施 我國的ADR監(jiān)測逐步完善，ADR報告數(shù)量逐年增加，但也暴露了不少問題?；颊甙l(fā)生ADR，除去患者自身的因素外，部分ADR的發(fā)生與臨床醫(yī)師、藥師指導不足有關(guān)。例如藥學人員在學校中主要學習與藥品相關(guān)的化學和藥理方面的知識，而醫(yī)學方面的知識卻十分缺乏，使得在深入臨床輔助醫(yī)師用藥時，與醫(yī)師進行溝通十分困難，從而不能充分發(fā)揮藥學人員在藥學知識方面的專長[7]。另一方面，醫(yī)生工作強度大，無時間充分了解患者的既往史，這也是造成ADR高發(fā)的一個因素。

因此，醫(yī)院對臨床醫(yī)師和藥師進行相關(guān)培訓就顯得尤為重要。醫(yī)師應在患者就診前詢問其過敏史和ADR史，對于不同的患者，給予不同關(guān)注點。如老年患者一般患有慢性病，長期服用某些藥物，醫(yī)師在診斷過程中應該詳細詢問其用藥史，避免多種藥物相互作用發(fā)生ADR。肝病和腎病患者，應選用對肝腎功能無不良影響的藥物。

藥師應積極適應藥學服務的發(fā)展方向，轉(zhuǎn)變思路，從目前的“藥品供應保障型”向“臨床服務型”轉(zhuǎn)變，與醫(yī)師一起制訂用藥方案，做醫(yī)護人員的好參謀。為此，藥師應不斷提高自身的業(yè)務水平，促進和保證臨床安全合理用藥，減少ADR的發(fā)生。

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2014-04-28

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