洛鉑腹腔灌注聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌合并腹水的臨床觀察

齊瑾+鄭玉軍+王明吉

[摘要] 目的 觀察洛鉑腹腔灌注聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌合并腹水的療效和安全性。 方法 依照入選標準，選擇經(jīng)病理學確診的老年或體力狀況較差的晚期胃癌伴腹水患者30例。治療方案：經(jīng)B超定位腹腔置管，盡量放盡腹水后，洛鉑30 mg/m2腹腔灌注，第1天；替吉奧口服：體表面積（BSA）＜1.25 m2者，40 mg，2次/d；BSA 1.25～1.50 m2者， 50 mg，2次/d；BSA≥1.50 m2者，60 mg，2次/d，連服14 d。21 d為1個周期，2個周期后評價療效，觀察有效率、疾病控制率、生活質(zhì)量改善情況及毒副反應。 結(jié)果 30例患者中完全緩解0例，部分緩解12例，穩(wěn)定13例，進展5例，有效率為40.0％，疾病控制率為83.3％。12例患者經(jīng)1～2周期化療后腹水全部消失，8例患者腹水明顯減少，10例無明顯變化。主要毒副反應為骨髓抑制、胃腸道反應及疲乏，其中骨髓抑制以白細胞減少、血小板減少、貧血為主，胃腸道反應以惡心/嘔吐、腹瀉為主，大多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級及以上白細胞減少、血小板減少分別占6.7％和3.3%，無嚴重肝、腎毒性及心臟毒性，無手足綜合征，無腹膜反應，無治療相關(guān)性死亡。 結(jié)論 洛鉑腹腔灌注聯(lián)合替吉奧治療老年或體力狀況較差的合并腹水的晚期胃癌效果較高，毒性作用較小，可明顯改善患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 洛鉑；腹腔灌注；替吉奧；胃癌；腹水

[中圖分類號] R735.2[文獻標識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）05（b）-0092-04

Clinical observatioin of lobaplatin intraperitoneal combined with gimeracil and oteracil potassium capsules in treatment of advanced gastric cancer with ascites

QI Jin ZHENG Yu-jun WANG Ming-ji

Department of Oncology,Dalian Municipal Friendship Hospital,Dalian 116001,China

[Abstract] Objective To observe the curative effect and safety of lobaplatin combined with gimeracil and oteracil potassium capsules for advanced gastric cancer with ascites.Methods Following inclusion criteria,30 cases of elderly or poor performance status patients with advanced gastric cancer with ascites who were confirmed by pathology were enrolled.And locationed by B-ultrasonic wave and given puncturing and inserting catheter,were given 30 mg/m2 lobaplatin intraperitoneal,the first day;gimeracil and oteracil potassium capsules taken orally,body surface area(BSA)＜1.25 m2, 40 mg,2 times a day;BSA 1.25-1.50 m2,50 mg,2 times a day;BSA≥1.50 m2,60 mg,2 times a day,for continuous taking 14 days.21 days for a cycle.The curative effect was evaluated after 2 cycles,the response rate (RR),disease control rate (DCR),quality of life improvement and side reaction was observed.Results Curative effects of 30 patients were evaluated.Complete remission (CR) was recorded in 0 patient,partial responses (PR) were 12 patients,no relieve (NR) were 13 patients,progression of disease were 5 patients.The RR was 40.0%,DCR was 83.3%.Ascites of 12 patients were completely disappeared and 8 patients were obviously reduced and 10 patients had no changes.The main side reactions were bone marrow depression,gastrointestinal reaction,fatigue.Leukopenia,thrombocytopenia and anemia were predominant in bone marrow depression.Nausea/vomiting and diarrhea were predominant in gastrointestinal reaction.Most were class Ⅰ to Ⅱ,the ratio of class Ⅲ and above in leukopenia and thrombocytopenia were 6.7％ and 3.3％,respectively.There was no serious liver toxicity,renal toxicity and cardiac toxicity,no hand foot syndrome,no peritoneal reaction,and no treatment related death.Conclusion Lobaplatin intraperitoneal combined with oteracil porassium capsules taking orally on advanced gastric cancer with ascites is effective,and the side reaction is low,and can improve the quality of life.

[Key words] Lobaplatin;Intraperitoneal;Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules;Gastric cancer;Ascites

胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示，全球每年胃癌新發(fā)病例為989 000例，占所有癌癥新發(fā)病例的7.8％，僅次于肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌。每年胃癌死亡病例為738 000例，占癌癥相關(guān)死亡的97％，僅次于肺癌[1]。20世紀70年代胃癌的發(fā)病率曾高居各腫瘤之首，近年來胃癌的發(fā)病率呈下降趨勢[2-5]。我國是胃癌的高發(fā)區(qū)，胃癌年患病率和死亡率均是世界平均水平的2倍多。胃癌死亡率占我國惡性腫瘤的第一位[6]，目前仍呈上升趨勢。由于其發(fā)病隱匿，我國胃癌早診率低，發(fā)現(xiàn)時多屬中晚期，失去了手術(shù)機會，即使能手術(shù)治療，術(shù)后復發(fā)率仍高達50％以上[7]，其中有50％為腹膜種植轉(zhuǎn)移[8]，術(shù)后5年生存率也僅為10％～49％[9]。腹膜種植轉(zhuǎn)移產(chǎn)生大量腹水，引起腹脹、腹痛、食欲下降等癥狀，導致體力狀況更差，全身進一步衰竭，因此，有效控制癌性腹水對延長患者的生命、改善生活質(zhì)量有重要的現(xiàn)實意義。臨床上對于老年、體力狀況差的患者一般不建議靜脈化療，治療方法有限。本院2011年6月～2013年6月應用洛鉑腹腔灌注聯(lián)合替吉奧治療老年或體力狀況較差的晚期胃癌伴腹水患者，觀察其療效及毒副作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標準

①年齡66～80歲或年齡≤65歲但KPS評分為50～70分；②病理組織學證實為胃或胃食管結(jié)合部腺癌；③晚期胃癌伴腹水；④有可測量病灶；⑤預期壽命≥3個月；⑥未接受過化療或經(jīng)系統(tǒng)、正規(guī)新輔助、輔助化療結(jié)束超過6個月出現(xiàn)進展；⑦未接受過放療或放療結(jié)束＞4周；⑧無心、肺、肝、腎等主要器官的功能障礙；⑨2011年6月1日～2013年6月1日本院的住院患者。

1.2 排除標準

①對氟尿嘧啶或鉑類過敏，或代謝障礙者；②伴有吞咽困難、完全或不全消化道梗阻、消化道活動性出血、穿孔等致口服替吉奧有困難者；③嚴重或不能控制的慢性系統(tǒng)疾病；④有癥狀的腦轉(zhuǎn)移者；⑤無行為能力者，醫(yī)學或倫理學原因影響研究繼續(xù)進行者；⑥合用研究方案外抗腫瘤藥物者。

1.3 病例資料

依照入選標準，選擇年齡＞65歲或年齡≤65歲但KPS評分為50～70分的晚期胃癌伴腹水患者30例。其中年齡66～80歲的有18例，年齡≤65歲但KPS評分為50～70分的有12例。13例為手術(shù)后出現(xiàn)肝、肺、腹腔等轉(zhuǎn)移，17例為確診時已有肝、肺、腹腔等轉(zhuǎn)移不能行手術(shù)治療。

1.4 治療方法

所有患者均經(jīng)B超定位行腹腔穿刺置管術(shù)。選B超顯示最佳穿刺處進針，置入中心靜脈導管，接上引流袋放液。依患者耐受性決定引流速度，引流速度＜500 ml/h，放液未完次日再放，盡量放盡腹水，待不再有腹水流出后注入5%葡萄糖100 ml+洛鉑30 mg/m2，患者在注藥后囑其變動體位，以便藥物能與腹膜充分接觸，同時采用各種全身支持治療的措施。同一日始給予替吉奧口服：體表面積（BSA）＜1.25 m2者，40 mg，2次/d；BSA 1.25～1.50 m2者，50 mg，2次/d；BSA≥1.50 m2者，60 mg，2次/d，第1～14天。21 d為1個周期，2個周期后評價療效，觀察有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量改善情況及毒副反應。

1.5 療效評價標準

近期療效采用實體瘤的療效評價標準（RECIST）[10]進行評價：完全緩解（CR）為病灶全部消失；部分緩解（PR）為病灶最長徑之和縮小≥30％；穩(wěn)定（SD）為病灶在PR基礎(chǔ)上沒有明顯縮小、在疾病進展（PD）基礎(chǔ)上沒有增加，處于兩者之間；PD為病灶的最長徑之和增加≥20％。有效率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100％，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100％。毒副反應按WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準[11]進行評價：分為0～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

30例患者均可評價療效，其中CR 0例，PR 12例，SD 13例，PD 5例，RR為40.0％，DCR為83.3％。

2.2 生活質(zhì)量改善情況

12例患者經(jīng)1～2個療程化療后腹水全部消失；8例腹水明顯減少，腹脹、腹痛等癥狀明顯緩解，食欲、睡眠、體力狀況明顯改善，使患者生活質(zhì)量明顯提高；10例腹水無明顯變化。

2.3 毒副反應

主要毒副反應為骨髓抑制、胃腸道反應及疲乏。其中白細胞減少占33.3％（10/30），其中Ⅰ～Ⅱ級占26.7％（8/30），Ⅲ級及以上占6.7％（2/30）；血小板減少占20.0％（6/30），其中Ⅰ～Ⅱ級占16.7％（5/30），Ⅲ級及以上占3.3％（1/30）；貧血占16.7％（5/30），均為Ⅰ～Ⅱ級；疲乏占50.0%（15/30），惡心、嘔吐占46.7％（14/30），腹瀉占23.3%（7/30），口腔炎占3.3％（1/30），均為Ⅰ～Ⅱ級；無嚴重肝、腎毒性及心臟毒性，無手足綜合征，無腹膜反應，無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

化療是晚期胃癌的主要治療手段，老年/體力狀況差的晚期胃癌患者由于肝、腎功能減退，骨髓造血功能差，合并多種基礎(chǔ)疾病等原因大多不能耐受常規(guī)靜脈化療。替吉奧是新一代氟尿嘧啶類口服抗癌藥，由替加氟、吉美司特、奧替拉西鉀組成的復方制劑。替加氟為抗腫瘤藥氟尿嘧啶的一種口服前體藥物，替加氟所產(chǎn)生的氟尿嘧啶在體內(nèi)極不穩(wěn)定，易被在正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶快速降解（達85％以上）而失活[12]。由于二氫嘧啶脫氫酶的活性及其mRNA數(shù)量存在明顯的個體差異，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者間的變化幅度高達77％，直接影響了它的抗腫瘤療效和臨床適用性。替吉奧中所含吉美司特是一種強力二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，體外抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用較氟尿嘧啶高約200倍[13]，故能通過有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長藥物作用時間而提高替加氟的抗腫瘤效力，同時降低患者對替加氟治療的個體差異程度。替吉奧中加入奧替拉西鉀的目的則在于借助其口服后能選擇性地分布在胃腸道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化，由此預防氟尿嘧啶磷酸化相關(guān)胃腸道毒性[13]。國外臨床研究[14]顯示，替吉奧單藥作為轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性老年胃癌患者的一線治療有效率為28.9%，疾病控制率為68.9%，毒副作用可耐受，對于體力狀況較差的患者，如腹膜種植、低KPS評分、腎功能低下等，替吉奧亦可使之生存獲益。

惡性腹水是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，患者預后差，平均生存期約20周，但原發(fā)灶不同，預后有差異，以胃腸道來源的惡性腹水最差，生存期僅12～20周。腹腔大量積液易使患者出現(xiàn)胸悶、腹脹、呼吸困難、食欲下降等臨床癥狀，嚴重影響晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，因此控制腹水對改善晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量尤為重要。腹腔化療是惡性腹水局部治療的重要手段，其優(yōu)點是使腹腔內(nèi)較長時間保持高藥物濃度，增加藥物與腫瘤的接觸面積，通過擴散及滲透作用使藥物直接對腫瘤起殺傷作用，也通過腹膜吸收緩慢進入血液循環(huán)，長時間內(nèi)維持一定的血藥濃度；另外也可通過毛細血管和淋巴管分別進入肝和腹腔后淋巴結(jié)，直接對該處的癌灶進行治療；腹腔化療同時可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性，降低化療藥物全身的毒性作用。

目前采用腔內(nèi)灌注順鉑、卡鉑、博來霉素、IL-2等常規(guī)藥物控制腹水，總體療效欠佳。洛鉑是第3代鉑類抗癌藥物，研究表明[15]，該藥具有多項新的優(yōu)勢，其穩(wěn)定性好，抗瘤譜廣，抗瘤活性強，其作用與第1代的順鉑和第2代的卡鉑相當，特別是與順鉑沒有交叉耐藥性，而毒性與卡鉑類似[16]。國內(nèi)有研究結(jié)果顯示[17]，洛鉑灌注治療胸腔積液有效率為80.0％，腹水有效率為66.7％，且毒副作用低，無明顯腎毒性、神經(jīng)毒性及耳毒性，胃腸道反應及對血白細胞的抑制較輕微。尤其既往接受過胸腹腔順鉑或卡鉑灌注治療的患者有效率為70.0％，提示可作為順鉑或卡鉑胸腹腔灌注治療失敗后的有效選擇。

本研究結(jié)果顯示，有效率為40.0％，疾病控制率為83.3％。12例患者經(jīng)1～2個療程化療后腹水全部消失，8例腹水明顯減少，腹脹、腹痛等癥狀明顯緩解，食欲、睡眠、體力狀況明顯改善，使患者生活質(zhì)量明顯提高。主要毒副反應為骨髓抑制、胃腸道反應及疲乏，多為Ⅰ～Ⅱ級，患者均可耐受?？梢娐邈K腹腔灌注聯(lián)合替吉奧口服治療晚期胃癌合并腹水療效較高，腫瘤控制率高，毒副作用較小，可明顯改善患者的生活質(zhì)量，且洛鉑腹腔灌注操作方便，替吉奧可于家中服用，特別適宜于年老體弱、不適合靜脈化療的患者，值得臨床進一步推廣。

[參考文獻]

[1]Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

[2]Parkin DM，Stjernsward J，Muir CS.Estimates of the worldwide frequency of twelve major cancers[J].Bull World Health Organ，1984，62（2）：163-182.

[3]Jing JJ，Liu HY，Hao JK，et al.Gastric cancer incidence and mortality in Zhuanghe，China，between 2005 and 2010[J].World J Gastroenterol，2012，18（11）：1262-1269.

[4]Truong Minh P，F(xiàn)ujino Y，Yoshinura T，et al.Mortality and incidence rates of stomach cancer in the JACC Study[J].J Epidemiol，2005，15（Suppl 2）：S89-S97.

[5]Asomband AW，Kelly P.Gastric cancer in Africa：what do we know about incidence and risk factors[J].Trans R Soc Trop Med Hyg，2012，106（2）：69-74.

[6]孫秀娣，牧人，周有尚，等.中國胃癌死亡率20年變化情況分析及其發(fā)展趁勢預測[J].中華腫瘤雜志，2004，26（1）：4-9.

[7]Higuchi K，Phan A，Ajani JA.Gastric cancer：advances in adjuvantand adjunct therapy[J].Cure Treat Options Oncol，2003，4（5）：413-419.

[8]Maehara Y，Hasuda S，Koga T，et a1.Postoperative outcome and sites of recurrence in patients following curative resection of gastric cancer[J].Br J Surg，2000，87（3）：353-357.

[9]季加孚.胃癌外科治療研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢[J].醫(yī)學研究雜志，2008，37（1）：4.

[10]Millar JW，Hunfer AM，Home NW.Intrapleural immunotherapy with CP in recurrent m alignant pleural effusions[J].Thorax，1980，35（12）：856.

[11]Roth AD，Ajani J.Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer[J].Ann Oncol，2003，14（Suppl 2）：ii41-44.

[12]Hoff PM.The tegafur-based dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitory fluoropyrimidines，UFT/leucovorin （ORZEL） and S-1：a review of their clinical development and therapeutic potential[J].Invest New Drugs，2000，18（4）：331-342.

[13]白坂哲彥，佃守，犬山征夫他.新規(guī)經(jīng)口抗癌劑TS-1（S-1）[J].癌癥化學瘵法，2001，28（6）：855-864.

[14]Kang Y，Lee J，Min Y，et al.A randomized multi-center phase Ⅱ trial of capecitabine （X） versus S-1 （S） as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（18S）：4546.

[15]楊柳青，秦叔逵.第3代鉑類藥物洛鉑的研究新進展[J].臨床腫瘤學雜志，2009，14（12）：1134-1139.

[16]McKeage MJ.Lobaplatin：a new antitumour platinum drug[J].Expert Opin Investig Drugs，2001，10（1）：119-128.

[17]田欣，張振勇，吳麗娜，等.洛鉑腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（8）：740-742.

（收稿日期：2014-04-08本文編輯：郭靜娟）

[作者簡介] 齊瑾，女，遼寧盤錦人，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床研究。鄭玉軍，女，遼寧大連人，主任醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床研究。王明吉，男，遼寧大連人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床研究