細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子IL-8IL-18與幽門螺桿菌感染關(guān)系的研究進(jìn)展

張曉勇+艾梅芳

[摘要] 幽門螺桿菌與胃相關(guān)性疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等。在現(xiàn)代社會中，胃腸疾病的發(fā)病率越來越高，影響生活質(zhì)量，并且在這些胃腸疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸中，細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子IL-8、IL-18起著重要的作用。選擇性地阻斷IL-8、IL-18以及受體，有望成為治療胃腸道疾病的方法。本文就IL-8、IL-18的特點等與幽門螺桿菌感染的關(guān)系進(jìn)行闡述。

[關(guān)鍵詞] IL-8；IL-18；幽門螺桿菌；胃腸疾病

[中圖分類號] R735.2[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）05（b）-0186-03

The relationship between IL-8,IL-18 and Helicobacter pylori infection

ZHANG Xiao-yong AI Mei-fang

Department of Gastrointestinal Surgery,People′s Hospital of Xinyu City in Jiangxi Province,Xinyu 338000,China

[Abstract] Helicobacter pylori infection and stomach correlation disease has a close relationship,such as chronic gastritis,peptic ulcers,stomach,etc.In modern society,gastrointestinal disease rate is more and more high,influences the quality of life,and in these gastrointestinal diseases of development and turned over,IL-8,IL-18 play an important role in the immune adjustment.IL-8,IL-18 and IL-8,IL-18 receptor antagonists can be used as one of the basic gastrointestinal diseases drugs in the future.This article reviews the characteristics of IL-8,IL-18,and the relationship between IL-8,IL-18 and Helicobacter pylori infection.

[Key words] Interleukin-8;Interleukin-18;Helicobacter pylori;Gastrointestinal diseases

幽門螺桿菌是人類最常見的一種致病菌，是胃腸疾病的重要致病因素之一[1]，主要導(dǎo)致消化性潰瘍、胃腺癌和淋巴癌，并且與胃癌的發(fā)生也有一定的關(guān)系[2-8]。最近研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子如白介素、干擾素、腫瘤壞死因子等是免疫系統(tǒng)的重要組成成分，參與了慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等發(fā)生與發(fā)展的整個過程，并發(fā)揮著重要的作用。所以，近年來細(xì)胞因子對幽門螺桿菌的作用已成為研究熱點，尤其是對IL-8、IL-18與幽門螺桿菌感染的關(guān)系的研究[9-14]，而通過此研究可以從細(xì)胞因子的水平上認(rèn)識胃腸道疾病的發(fā)生機制。本文對IL-8、IL-18的特點及作用機制，和幽門螺桿菌對IL-8、IL-18的影響的研究進(jìn)展作一闡述。

1 IL-18

1.1 IL-18的特點及作用機制

1.1.1 IL-18是近年發(fā)現(xiàn)的一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，其功能是通過與細(xì)胞因子表面的IL-18受體結(jié)合而實現(xiàn)的，IL-18是由Okamura等[15]對感染瘡皰棒狀桿菌小鼠肝臟提取物用脂多糖（LPS）刺激，而產(chǎn)生的一種能誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，其生物活性與IL-12相似，結(jié)構(gòu)與IL-1相似。人白細(xì)胞介素18（Hil-18）基因編碼193個氨基酸前提蛋白，N末端有一個結(jié)構(gòu)特殊的由35個氨基酸組成的信號序列，無N端糖基化位點、無野生型疏水信號肽樣位點。

1.1.2 IL-18與IL-12協(xié)同作用于NK細(xì)胞和T細(xì)胞，促進(jìn)IFN-γ分泌和Th1細(xì)胞分化，能增強NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞活性、增強Fas介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用；在無IL-12情況下IL-18自身則表現(xiàn)為誘導(dǎo)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13。IL-18可能在組織修復(fù)和再生過程中發(fā)揮重要作用，它還能誘導(dǎo)激活的巨噬細(xì)胞分泌前列腺素，進(jìn)而影響IL-12的分泌，IL-18還可能與腫瘤、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病及移植物抗宿主病等許多疾病相關(guān)。

1.2 幽門螺桿菌影響IL-18分泌的因素

1.2.1 Yamauchi等[13]的研究顯示，幽門螺桿菌陽性者胃黏膜IL-18蛋白含量較幽門螺桿菌陰性者明顯升高，并且在幽門螺桿菌陽性者中，OipA和CagPAI均陽性者IL-18蛋白表達(dá)與CagPAI陰性而OipA陽性者相比無明顯差異，但高于CagPAI陽性而OipA陰性者和兩者同時陰性者，而后者IL-18蛋白表達(dá)均高于幽門螺桿菌陰性者，表明幽門螺桿菌相關(guān)致病因子OipA和CagPAI與胃黏膜IL-18分泌密切相關(guān)。

1.2.2 在慢性胃炎的研究[4]中發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎患者的胃上皮細(xì)胞和黏膜固有層單核細(xì)胞中IL-18水平顯著高于健康者。Shimade等[16]在研究幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍中發(fā)現(xiàn)，患者的胃竇和黏膜中IL-18、IFN-γ和可溶性FasL水平較幽門螺桿菌陰性者高。

1.2.3 有學(xué)者對惡性O(shè)ipA蛋白與胃黏膜炎癥因子水平的關(guān)系進(jìn)行研究，將蒙古沙土鼠用野生型幽門螺桿菌7.13感染12個月，或者用同基因的OipA變異種感染3個月，并且用RT-PCR技術(shù)評價胃黏膜細(xì)胞因子（IL-18、IL-17、IL-1β、TNF-α）mRNA水平。發(fā)現(xiàn)所研究的細(xì)胞因子在炎性細(xì)胞浸潤與mRNA水平在野生型菌株感染中明顯高于變異菌株感染，且IL-18的表達(dá)量與炎性細(xì)胞的浸潤等級無顯著關(guān)系。

1.2.4Shimade等[16]對幽門螺桿菌陽性的27例胃潰瘍患者和10例功能性消化不良（FD）患者，以及10例幽門螺桿菌陰性的功能性消化不良的患者進(jìn)行了調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌陽性的FD患者的胃黏膜組織所含的IL-18、IFN-γ、sFasL的水平明顯高于幽門螺桿菌陰性的FD患者（P<0.01）；在潰瘍部位的IL-18、IFN-γ、sFasL水平明顯高于離胃竇較遠(yuǎn)的部位，而幽門螺桿菌根除患者在潰瘍部的IL-18、IFN-γ、sFasL水平顯著下降。

為了研究幽門螺旋桿菌感染的胃黏膜是否會增加IL-18的表達(dá)，Tomita等[17]對40例幽門螺桿菌陽性患者和29例幽門螺桿菌陰性正常胃黏膜者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌陽性患者IL-18 mRNA表達(dá)明顯高于陰性者（P<0.01），成熟形式的IL-18在正常及感染的胃黏膜表達(dá)量表明，IL-18在促進(jìn)胃黏膜IFN-γ分泌和細(xì)胞聚合酶鏈反應(yīng)中起主要作用，同時，在幽門螺桿菌感染的胃部IL-18也可能在促進(jìn)Th1反應(yīng)中起重要作用。

在幽門螺桿菌感染的慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤等多種胃腸疾病中，IL-18水平均有變化，能夠參加多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，但其與幽門螺桿菌感染的關(guān)系以及具體致病機制還有待進(jìn)一步研究證實。

2 IL-8

2.1 IL-8的特點及作用機制

2.1.1 IL-8是一種CXC趨化因子，它可以吸引不同類型的細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等，它還可以刺激細(xì)胞的脫顆粒黏附作用、中性粒細(xì)胞的殺菌作用以及血管的再生作用[18]。IL-8主要由單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，主要是作為一種有效的炎性介質(zhì)趨化和刺激多形核細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。

2.1.2 幽門螺桿菌感染后可改變胃黏膜的微環(huán)境，導(dǎo)致促炎和抗炎細(xì)胞因子失衡，從而增加氧自由基和一些細(xì)胞因子如IL-8、TNF-α等釋放，也可引起胃黏膜強烈的中性粒細(xì)胞反應(yīng)造成組織的損傷，而中性粒細(xì)胞反應(yīng)可直接由中性粒細(xì)胞激活蛋白激活，也可間接經(jīng)IL-8及其他炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)[19]。在幽門螺桿菌感染的胃黏膜，刺激上皮細(xì)胞分泌IL-8，最終導(dǎo)致黏膜損傷，被認(rèn)為是細(xì)菌和細(xì)胞間反應(yīng)的結(jié)果。

2.2 幽門螺桿菌影響IL-8分泌的因素

2.2.1 Haghazali等[20]對幽門螺桿菌感染的111例患者進(jìn)行研究，其中包括30例消化性潰瘍患者、31例胃癌患者和51例受控者，研究發(fā)現(xiàn)在胃癌組中IL-8的水平明顯高于消化性潰瘍組和受控組。

2.2.2 大多數(shù)幽門螺桿菌菌株有一個dupA等位基因，Hussein等[21]對幽門螺桿菌dupA多態(tài)性與免疫炎性因子的分泌進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)不同于幽門螺桿菌的最獨特獨立決定因素，不是dupA類型的cag致病島（cag PaI）可誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞分泌IL-18，而dupA陽性菌株感染的胃黏膜中IL-18信使RNA表達(dá)明顯高于dupA陰性菌株感染，并且幽門螺桿菌dupA1（不是dupA2或者cag PaI）實質(zhì)上可以誘導(dǎo)CD4+單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-12p40和IL-12p70增加，而其他Th1相關(guān)細(xì)胞因子的分泌也相應(yīng)增加。

IL-8的基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)生有一定的關(guān)系，它也是一種有效趨化因子和分葉核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞促炎反應(yīng)的催化劑，而且IL-8的多態(tài)性也與IL-8的高表達(dá)有一定的關(guān)系，也增高了胃腸疾病患病的風(fēng)險率，在幽門螺桿菌感染患者中cag PaI陽性的胃組織IL-8表達(dá)也有所增高[22]。

2.2.3 Panpetch等[23]研究了乳酸桿菌與幽門螺桿菌陽性者胃上皮細(xì)胞分泌IL-8的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在幽門螺桿菌陰性條件下，5種IL-8抑制乳酸菌菌落（L.plantarum B90 and XB7，L.salivarius B60，L.rhamnosus B103，and L.casei or L.paracasei B106）并不能明顯地刺激IL-8的分泌，并且用LMC圓盤擴散和點覆蓋方法檢測五種乳酸桿菌，發(fā)現(xiàn)它們并不能抑制幽門螺桿菌的生長以及IL-8的分泌。

IL-8在幽門螺桿菌的致病過程中具有重要的地位，進(jìn)一步深入了解IL-8在致病機制中的作用，能加深對幽門螺桿菌致病本質(zhì)的認(rèn)識，也對幽門螺桿菌感染的胃相關(guān)疾病的治療提供更多理論依據(jù)。

3 結(jié)語

綜上所述，IL-18、IL-8是具有多功能的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子，參與了多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。目前，這兩種因子與胃腸疾病的關(guān)系多以相關(guān)性為主，有選擇性地阻斷IL-8、IL-18以及受體，有望成為治療胃腸道疾病的方法。IL-1、IL-12、IL-17等也都與胃腸疾病有關(guān)，與IL-18、IL-8致病作用機制中的某些方面具有類似或協(xié)同效應(yīng)，但各自的特點都需要進(jìn)一步探討和研究，找到幽門螺桿菌感染的本質(zhì)，從而設(shè)計出高選擇的受體阻斷藥，對治療胃腸道疾病具有指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2014-03-17本文編輯：郭靜娟）

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