慢性腎臟病降磷治療的選擇

吳　燕

慢性腎臟病(CKD)患者由于腎臟磷排泄能力下降導(dǎo)致高磷血癥。CKD早期，成纖維生長(zhǎng)因子23(FGF23)水平升高可抑制近端腎小管對(duì)磷的重吸收，而當(dāng)腎功能進(jìn)行性減退，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<20～30 ml/min，F(xiàn)GF-23水平的升高不能增加磷的排泄，血磷開(kāi)始上升。CKD患者長(zhǎng)期高磷血癥除可引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、礦物質(zhì)和骨代謝異常之外，還是導(dǎo)致心臟瓣膜、血管和軟組織等轉(zhuǎn)移性鈣化的始動(dòng)因素，也是透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，控制高磷血癥是CKD礦物質(zhì)與骨異常治療的關(guān)鍵?？刂聘吡籽Y的方法包括飲食中減少磷的攝入，合理使用磷結(jié)合劑降低磷從胃腸道吸收以及CKD 5D期患者充分透析等。

限制磷的攝入

磷的主要來(lái)源是飲食，因此控制飲食中磷的攝入對(duì)預(yù)防和治療高磷血癥非常重要。正常人飲食每天磷攝入量>1 500 mg，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)臨床實(shí)踐指南建議CKD高磷血癥患者每天磷攝入量在800～1 000 mg。實(shí)際上，食物中磷的含量很難準(zhǔn)確估算，此外，限磷飲食必然要減少蛋白質(zhì)攝入量，因此，低磷飲食雖然有助于控制高磷血癥，但對(duì)改善HD患者生存率無(wú)益，嚴(yán)格的限磷甚至?xí)?dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良并增加死亡率。因此，告知患者選擇磷吸收率低和磷/蛋白質(zhì)比值低的食物，限制攝入含有大量磷酸鹽添加劑的食物比單純限磷更為重要，這樣既保證患者營(yíng)養(yǎng)狀況又不增加磷的負(fù)荷。

磷結(jié)合劑的選擇

單純限制磷的攝入無(wú)法達(dá)到理想的血磷控制效果，并且過(guò)度限磷會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良并增加終末期腎病(ESRD)患者死亡率，因此使用磷結(jié)合劑是控制高血磷的主要手段。目前所使用的磷結(jié)合劑主要包括含鈣磷結(jié)合劑、非含鈣磷結(jié)合劑及含鋁磷結(jié)合劑。含鋁磷結(jié)合劑由于其骨及神經(jīng)毒性現(xiàn)臨床已不再使用，目前最常用的含鈣磷結(jié)合劑是碳酸鈣和醋酸鈣，碳酸鈣只溶于酸性環(huán)境，但許多慢性腎衰竭患者往往是胃酸缺乏，而醋酸鈣則可溶于酸性和堿性環(huán)境，相比于碳酸鈣有更強(qiáng)磷酸鹽結(jié)合能力，減少對(duì)鈣的吸收。含鈣磷結(jié)合劑治療能有效降低高磷血癥，且與其他磷結(jié)合劑療效相當(dāng)，但有增加高鈣血癥及加重血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于合并高鈣血癥、有血管鈣化和(或)持續(xù)低全段甲狀旁腺激素(iPTH)和(或)無(wú)動(dòng)力性骨病的高磷血癥患者應(yīng)建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。

目前常用非含鈣磷結(jié)合劑主要有司維拉姆和碳酸鑭，這兩種磷結(jié)合劑均不含鈣，可有效降低患者的血磷水平且不引起鈣負(fù)荷增加，但費(fèi)用昂貴。司維拉姆最早上市的鹽酸司維拉姆，由于易導(dǎo)致患者并發(fā)代謝性酸中毒而改為碳酸司維拉姆。司維拉姆是目前臨床循證證據(jù)最多，納入人群最廣的磷結(jié)合劑。該藥已被證實(shí)可顯著降磷，且與含鈣磷結(jié)合劑相比，可更好維持血鈣水平，顯著延緩血管鈣化，而對(duì)影響患者臨床終點(diǎn)事件(全因死亡率)效果的報(bào)道并不一致。此外，司維拉姆具有多向性效應(yīng)，能降低血漿膽固醇，低密度脂蛋白(LDL)水平，可進(jìn)一步減輕血管鈣化。有研究表明，司維拉姆減輕血管鈣化可能與其對(duì)血脂水平影響更為相關(guān)。碳酸鑭的降磷作用與含鈣結(jié)合劑相似，能顯著降低血鈣水平，改善腎性骨病，但對(duì)患者臨床終點(diǎn)事件、血管鈣化均缺乏大樣本的研究。此外，碳酸鑭雖然極少被吸收，但隨著時(shí)間推移，治療4、5年后骨活檢顯示鑭沉積逐漸增加，因此有必要長(zhǎng)期隨訪觀察對(duì)碳酸鑭的安全性做出重新評(píng)價(jià)。

鑒于我國(guó)目前的經(jīng)濟(jì)狀況，且CKD患者存在的鈣磷代謝紊亂往往是低鈣伴高磷血癥，對(duì)于此類患者，使用含鈣磷結(jié)合劑的同時(shí)還可以提供鈣的補(bǔ)充。因此，在能使用含鈣磷結(jié)合劑的情況下，可考慮優(yōu)先使用含鈣磷結(jié)合劑。

磷結(jié)合劑與臨床終點(diǎn)

磷結(jié)合劑均可有效降磷，但使用磷結(jié)合劑能否改善CKD患者臨床終點(diǎn)的臨床研究目前尚缺乏，且現(xiàn)有的研究得出的結(jié)論并不一致，尤其是針對(duì)非透析CKD患者，有研究發(fā)現(xiàn)磷酸鹽結(jié)合劑可以顯著降低正?；蛘８呦扪辶證KD患者血清和尿中磷的水平、緩解繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)的發(fā)生發(fā)展，但是卻同時(shí)促進(jìn)了血管鈣化的進(jìn)展。該研究認(rèn)為磷結(jié)合劑(包括非鈣磷結(jié)合劑)抑制腸道磷的吸收，卻代償性增加對(duì)鈣的吸收，從而促進(jìn)了血管鈣化的發(fā)生。即使部分研究表明磷結(jié)合劑可減少CKD患者的死亡率，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)此效應(yīng)在血磷高的患者中更為明顯，且這些患者即使接受磷結(jié)合劑治療，血磷水平還是逐漸升高，因此推測(cè)磷結(jié)合劑對(duì)CKD預(yù)后的改善可能并非依賴對(duì)血磷水平的影響。磷結(jié)合劑能否改善CKD患者臨床終點(diǎn)，不同的磷結(jié)合劑對(duì)CKD患者預(yù)后的影響是否有差別，需更多的臨床研究，更多的病例去證實(shí)。

小結(jié)：CKD患者的降磷治療是個(gè)難點(diǎn)。飲食控制磷攝入量很重要，但由于食物中磷的含量難以準(zhǔn)確估算，執(zhí)行較為困難，飲食宣教應(yīng)更注重教育患者不食用含磷添加劑的加工食品，避免過(guò)度限制蛋白質(zhì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。大部分CKD晚期患者都應(yīng)使用磷結(jié)合劑，含鈣和非含鈣磷結(jié)合劑均有較好的降磷效果，但含鈣磷結(jié)合劑有增加高鈣血癥及加重血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于合并高鈣血癥、有血管鈣化和(或)持續(xù)低iPTH和(或)無(wú)動(dòng)力性骨病的高磷血癥患者應(yīng)建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。雖然目前磷結(jié)合劑對(duì)CKD患者的預(yù)后的影響尚不確定，但司維拉姆是目前臨床循證證據(jù)最多，納入人群最廣的磷結(jié)合劑。如經(jīng)濟(jì)條件允許可首先考慮使用司維拉姆，尤其合并高鈣的患者。