巨噬細(xì)胞活化表型與腎臟疾病

郭銀鳳　綜述　張曉良　審校

巨噬細(xì)胞在腎臟疾病中既發(fā)揮促炎和組織損傷作用，同時(shí)還控制炎癥反應(yīng)，參與組織修復(fù)。巨噬細(xì)胞這種“雙重作用”與其不同的活化狀態(tài)密切相關(guān)，而不同的活化狀態(tài)最終決定腎臟疾病的發(fā)展方向。本文就巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)、其在腎臟疾病中的作用及如何通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能來治療腎臟疾病進(jìn)行綜述。

巨噬細(xì)胞的表型和功能

生理狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞不僅能夠吞噬、殺滅和清除病原體及異物，還能加工和提呈抗原，啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)，在維持組織的穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。Martinez等[1]發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞具有顯著的異質(zhì)性，在特定微環(huán)境中分化并獲得兩種獨(dú)立的活化表型，即經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(CAMs或M1)和非經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(AAMs或M2)。

M1由Th1淋巴因子干擾素γ(IFN-γ)和Toll樣受體(TLRs)結(jié)合的微生物產(chǎn)物，如脂多糖(LPS)、胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸DNA片段(CpGDNA)或細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素1(IL-1)等誘導(dǎo)。M1除吞噬異物及細(xì)菌、參與宿主免疫防御反應(yīng)外，還可分泌促炎因子(IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α)、趨化因子[單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、IL-8]、活化氧(ROS)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等促進(jìn)炎癥反應(yīng)。同時(shí)M1高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子和共刺激分子CD86，啟動Th1型免疫反應(yīng)，高效殺滅細(xì)菌、胞內(nèi)病原體和腫瘤細(xì)胞。但這些因子也會損傷周圍正常組織。因此，M1被認(rèn)為一種促炎、促損傷的巨噬細(xì)胞表型。

M2由Th2淋巴因子IL-4、IL-10、1L-13和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、糖皮質(zhì)激素或吞噬凋亡細(xì)胞的過程所誘導(dǎo)。M2分泌大量IL-10和IL-lRA，抑制IL-12、IL-1、TNF-α的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)。M2高表達(dá)精氨酸酶1(Arg1)，與iNOS競爭水解底物精氨酸，抑制NO生成，從而抑制由iNOS介導(dǎo)的免疫殺傷作用，發(fā)揮免疫抑制功能；Arg的產(chǎn)生還能誘導(dǎo)多胺和脯氨酸的合成，進(jìn)而促進(jìn)膠原的合成及組織修復(fù)。同時(shí)，M2高表達(dá)某些表面標(biāo)志分子，如甘露糖受體(MR)、清道夫受體(SR)、類幾丁質(zhì)酶3樣分子3(YM-1)以及炎癥相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子(FIZZ1)，這些特異性蛋白的表達(dá)可作為判定巨噬細(xì)胞是否發(fā)生非經(jīng)典活化的標(biāo)志。M2還可被細(xì)分為IL-4或IL-13誘導(dǎo)的M2a型，免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的M2b型及IL-10、TGF-β或糖皮質(zhì)激素等誘導(dǎo)的M2c型。M2能抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成，參與組織修復(fù)與重塑。

M1/M2是巨噬細(xì)胞表型分化的兩個極端。在體內(nèi)，巨噬細(xì)胞在同一瞬間同時(shí)接觸多種微環(huán)境信號。因此，巨噬細(xì)胞在體內(nèi)表型的極化比體外某單一因子刺激而發(fā)生的極化過程更為復(fù)雜。不同表型的巨噬細(xì)胞可共存于同一組織，而巨噬細(xì)胞也可同時(shí)表達(dá)M1和M2標(biāo)志物。在某些條件下，極化的M1與M2也可發(fā)生相互轉(zhuǎn)化[2]。

巨噬細(xì)胞這種異質(zhì)性存在的可能機(jī)制主要有兩方面：(1)巨噬細(xì)胞對于周圍環(huán)境不同刺激具有可塑性；(2)循環(huán)中的單核細(xì)胞本身具有兩種不同的表型。巨噬細(xì)胞主要來源于循環(huán)中的單核細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞并非一群表型單一的細(xì)胞，其表面分子表達(dá)譜有其多樣性[3]。人類單核細(xì)胞分為CD16-和CD16+細(xì)胞。鼠類單核細(xì)胞根據(jù)其細(xì)胞表面分子Ly6C表達(dá)的差異分為Ly6C-CCR2lowCX3CR1high和Ly6C+CCR2highCX3CR1low細(xì)胞。前者傾向于移居正常組織，具有較長的壽命，稱作固有單核細(xì)胞。后者主要遷移至局部炎癥組織，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，稱為炎性單核細(xì)胞。單核細(xì)胞的亞型是巨噬細(xì)胞不同表型形成的重要因素之一。在小鼠急性心肌缺血模型中，早期即有高表達(dá)Ly6C+巨噬細(xì)胞浸潤，該細(xì)胞釋放TNF-α，清除細(xì)胞殘??；隨后，Ly6C-單核細(xì)胞通過表面受體CX3CR1募集至受損心肌組織，表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞生成、膠原沉積及血管新生[4]。因此，一般認(rèn)為Ly6C+單核細(xì)胞是M1的前體，而Ly6C-單核細(xì)胞是M2的前體[5]。近來，Jenkins等[6]確定巨噬細(xì)胞自我增生的新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)打破了此前關(guān)于巨噬細(xì)胞來自循環(huán)中單核細(xì)胞的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，提出在Th2型炎癥反應(yīng)中，M2來自于組織固有巨噬細(xì)胞增殖的新認(rèn)識。因此，巨噬細(xì)胞的來源對于其表型和功能具有重要的意義。

巨噬細(xì)胞與腎臟疾病

腎小球和腎間質(zhì)內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤是多種急性腎損傷和慢性進(jìn)展性腎臟疾病的重要病理特征。在各種腎臟疾病的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在腎組織的浸潤程度與腎臟組織學(xué)的損害、蛋白尿的程度、腎功能的減退及其預(yù)后密切相關(guān)[7]。

在糖尿病腎病(DN)研究中，腎組織巨噬細(xì)胞浸潤與活化和蛋白尿程度、腎功能減退及腎臟纖維化呈正相關(guān)[8]，阻斷巨噬細(xì)胞浸潤能顯著減少蛋白尿，減輕腎小球硬化[9]。巨噬細(xì)胞在阿霉素腎病(AN)進(jìn)展中也發(fā)揮重要作用。Wyburn等[10]利用中和抗體拮抗巨噬細(xì)胞釋放的IL-18，明顯減少AN大鼠蛋白尿水平，改善腎功能，減輕腎小球硬化及間質(zhì)炎癥反應(yīng)。在抗腎小球基膜(GBM)腎炎中，腎組織中浸潤的巨噬細(xì)胞通過釋放大量炎癥因子促進(jìn)腎臟損傷，給予C-fms抑制劑能阻斷腎組織巨噬細(xì)胞的浸潤與活化，減少新月體形成，減輕腎小球硬化[11]。一系列經(jīng)典的巨噬細(xì)胞耗竭實(shí)驗(yàn)和補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了巨噬細(xì)胞在腎臟疾病中的致病作用。在小鼠缺血再灌注損傷(IRI)模型中，Lee等[12]在IRI前利用氯膦酸二鈉脂質(zhì)體耗竭循環(huán)中的單核巨噬細(xì)胞后，顯著減少腎小管上皮細(xì)胞凋亡，減輕腎小管萎縮；而補(bǔ)充用IFN-γ預(yù)處理過的骨髓源性巨噬細(xì)胞(BMDM)能再次誘發(fā)腎臟損傷，且其損傷的嚴(yán)重程度與未耗竭巨噬細(xì)胞的IRI小鼠損傷程度一樣嚴(yán)重[12]。這些研究從正反兩方面均提示，巨噬細(xì)胞參與多種腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展。

巨噬細(xì)胞浸潤在腎臟炎癥與纖維化中的作用

腎臟損傷后，巨噬細(xì)胞迅速募集至腎小球或腎間質(zhì)，吞噬殘骸和凋亡細(xì)胞，發(fā)揮免疫防御作用。但持續(xù)的腎臟損傷會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞持續(xù)浸潤，產(chǎn)生大量炎癥因子與生長因子，最終導(dǎo)致腎組織正常結(jié)構(gòu)的破壞和不可逆的纖維化[13]。因此，理解巨噬細(xì)胞在腎臟炎癥和纖維化過程中的作用機(jī)制至關(guān)重要。

在各種腎臟疾病中，腎小球與腎小管的損傷及持續(xù)的蛋白尿促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤。浸潤的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的ROS、NO及促炎因子，直接損傷腎小球和腎小管，導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。巨噬細(xì)胞本身能釋放大量的促纖維化因子TGF-β和基質(zhì)降解酶抑制劑，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與沉積，從而導(dǎo)致腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化。巨噬細(xì)胞還可通過旁分泌途徑激活肌成纖維細(xì)胞或促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而加速腎臟纖維化的發(fā)生與發(fā)展[14]。本課題組Zhang等[15]早期研究發(fā)現(xiàn)，腎組織浸潤的單核巨噬細(xì)胞通過其表面CD18分子與腎小管上皮細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)分子交互作用，促發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)TGF-β。因此，巨噬細(xì)胞在腎臟組織炎癥和纖維化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

巨噬細(xì)胞對腎臟修復(fù)作用

隨著對巨噬細(xì)胞的深入研究，目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞不僅介導(dǎo)組織損傷和纖維化進(jìn)展，同時(shí)還參與損傷后的修復(fù)與重建。在大鼠腎臟IRI的修復(fù)階段，利用脂質(zhì)體(LC)耗竭循環(huán)中巨噬細(xì)胞后，腎小管上皮細(xì)胞增殖顯著減少，組織修復(fù)過程明顯延緩[12]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增生，其機(jī)制可能與Wnt7b有關(guān)[16]。在UUO小鼠，于第6天利用環(huán)磷酰胺耗竭循環(huán)中單核巨噬細(xì)胞，減少腎組織巨噬細(xì)胞浸潤，14d后發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化程度加重，而輸注BMDM能減輕腎間質(zhì)纖維化[17]。另外，體外刺激調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能后再輸注體內(nèi)，可以明顯減輕多種腎臟疾病(包括腎小球腎炎、蛋白尿性腎病以及腎間質(zhì)纖維化)損傷。研究表明，巨噬細(xì)胞的這種雙重作用主要取決于巨噬細(xì)胞在所處微環(huán)境中所呈現(xiàn)的活化狀態(tài)。

腎臟損傷中巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)

巨噬細(xì)胞在不同類型的疾病及不同疾病階段呈現(xiàn)不同的活化狀態(tài)，分別參與組織損傷與修復(fù)過程。在DN中，腎組織浸潤的巨噬細(xì)胞主要以M1為主，通過釋放IL-1、TNF-α等炎癥因子下調(diào)nephrin 和podocin的表達(dá)，直接損傷足細(xì)胞[18]。而肝細(xì)胞生長因子能促進(jìn)骨髓源性M2巨噬細(xì)胞募集至糖尿病小鼠腎組織，該M2融合包囊上皮細(xì)胞，參與腎組織修復(fù)[19]。在大鼠腎臟IRI的早期階段，巨噬細(xì)胞高表達(dá)iNOS，呈M1表型；而在修復(fù)階段，巨噬細(xì)胞高表達(dá)Arg-1和MR，呈M2表型。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在IRI早期耗竭巨噬細(xì)胞能減輕腎臟損傷；而在IRI修復(fù)階段耗竭巨噬細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞的增生與腎組織的修復(fù)過程明顯延緩。體外研究發(fā)現(xiàn)M2可能通過分泌某些可溶性分子促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的增生[12]。在小鼠UUO術(shù)后10d解除梗阻，腎臟纖維化程度的減輕與巨噬細(xì)胞高表達(dá)CD206和CD204相關(guān)，后兩者是M2的表面標(biāo)志物[20]。在小鼠狼瘡性腎炎模型中，浸潤的巨噬細(xì)胞主要以促炎型M2b為主，而血清淀粉樣P物質(zhì)能介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬ALD-DNA，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酶-蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路，促進(jìn)M2b轉(zhuǎn)化為抗炎性M2a，延緩狼瘡腎炎的進(jìn)展[21]。這些研究提示，不同組織微環(huán)境決定巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)，而巨噬細(xì)胞的不同活化狀態(tài)最終決定腎臟疾病的發(fā)展方向。M1主要介導(dǎo)腎臟炎癥反應(yīng)，而M2參與腎組織修復(fù)過程。然而，目前尚存在的難題是巨噬細(xì)胞浸潤腎間質(zhì)后促進(jìn)修復(fù)且不伴纖維化的胞內(nèi)信號機(jī)制及M2不同亞類的生物學(xué)效應(yīng)及其作用機(jī)制仍然不清楚。

通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能防治腎臟纖維化研究進(jìn)展

巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性及功能多樣性使其在腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中具有雙重作用。目前面臨的挑戰(zhàn)是如何通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能來對腎臟疾病進(jìn)行治療。M1由于其促炎和組織損傷作用而被認(rèn)為是消除的靶點(diǎn)；而M2具有抗炎和組織修復(fù)功能，因而是腎臟疾病的潛在治療手段。

巨噬細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)自1980年Holdsworth等[22]發(fā)現(xiàn)利用抗巨噬細(xì)胞血清耗竭巨噬細(xì)胞可減輕實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎后，研究者們試圖利用各種手段來阻斷組織中巨噬細(xì)胞浸潤。在DN大鼠，CCR2拮抗劑或基因沉默能顯著減少腎小球巨噬細(xì)胞浸潤，減輕炎癥反應(yīng)，減少蛋白尿，同時(shí)減輕腎臟病理改變[23]。本課題組體外研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松能顯著抑制腎小管上皮細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)進(jìn)而阻斷單核細(xì)胞黏附，抑制其誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[24]。因此，阻斷巨噬細(xì)胞浸潤能減輕腎臟損傷，保護(hù)腎臟的結(jié)構(gòu)與功能。Randolph等[25]提出在Th2型炎癥反應(yīng)中M2巨噬細(xì)胞來自于組織固有巨噬細(xì)胞增生的新認(rèn)識。因此，阻斷巨噬細(xì)胞的浸潤可能只是減少了M1的數(shù)量，并不影響同一組織中M2的數(shù)量。

巨噬細(xì)胞作為治療工具基于巨噬細(xì)胞的組織修復(fù)功能，許多研究試圖探索通過體外調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能狀態(tài)后，以其作為治療工具來干預(yù)慢性腎臟病進(jìn)展。該巨噬細(xì)胞可從血液、骨髓或脾臟中分離獲得，經(jīng)體外修飾后再注射至體內(nèi)。目前相關(guān)的研究主要分為兩大類： (1)通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)改變巨噬細(xì)胞功能后再輸入；(2)通過體外保護(hù)性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能后再輸入。

基因轉(zhuǎn)染技術(shù)能使巨噬細(xì)胞高表達(dá)某種保護(hù)性基因。目前轉(zhuǎn)染的保護(hù)基因有IL-10、IL-4、IL-1RA和IκB。這種巨噬細(xì)胞經(jīng)腎動脈注射至腎病動物模型中，能特異性浸潤至腎臟炎癥病灶，促進(jìn)組織修復(fù)，保護(hù)腎功能。Jung等[26]將高表達(dá)IL-10的BMDM 注射至IRI大鼠體內(nèi)，上調(diào)修復(fù)因子Lcn-2表達(dá)，并抑制TNF-α、IL-1β和IFN-γ等釋放，明顯降低血尿素氮和肌酐，減輕腎臟損傷。Kluth等[27]將高表達(dá)IL-4的BMDM經(jīng)單側(cè)腎動脈注射至腎毒性腎病大鼠體內(nèi)后，產(chǎn)生大量IL-4，顯著減少腎小球巨噬細(xì)胞浸潤，減輕炎癥反應(yīng)，減少尿蛋白，同時(shí)還能減輕對側(cè)腎臟損傷。因此，通過基因水平調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能后，巨噬細(xì)胞高表達(dá)保護(hù)性因子，發(fā)揮抗炎和組織修復(fù)功能，但由于病毒載體的不安全性使其在臨床上的運(yùn)用受到限制。

Wang等[28]發(fā)現(xiàn)通過體外保護(hù)性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的M2具有良好的表型穩(wěn)定性(不管在體內(nèi)還是體外，其表型均能維持4周之久)及優(yōu)先定位至炎性病灶的特點(diǎn)，其腎保護(hù)作用已經(jīng)在多種動物模型中得到證實(shí)。在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的DN小鼠模型中，注入IL-4和IL-13誘導(dǎo)的M2a后，腎小球肥大、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化的程度均明顯下降[29]。在嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠AN模型中，注射IL-4和IL-13誘導(dǎo)的M2a，該M2a特異性優(yōu)先定位至腎臟損傷病灶，減少腎組織巨噬細(xì)胞浸潤，減少炎癥因子的釋放，減輕腎組織損傷，改善腎功能[28]。同樣，注射IL-10和TGF-β誘導(dǎo)的M2c，顯著減輕尿蛋白，增加肌酐清除率，同時(shí)腎小管萎縮及腎小球硬化程度也明顯下降。有趣的是，M2c輸入小鼠體內(nèi)后，TGF-β釋放反而減少，因而減輕了其潛在的致纖維化作用。M2保護(hù)作用機(jī)制可能有幾方面：(1)M2能抑制CD4T細(xì)胞增生，減輕CD8T細(xì)胞的毒性作用；(2)M2能拮抗M1，減輕炎癥反應(yīng)；(3)M2c的腎保護(hù)作用優(yōu)于M2a，這可能與M2c高表達(dá)調(diào)節(jié)性共刺激分子B7-H4及誘導(dǎo)T調(diào)節(jié)性細(xì)胞的生成有關(guān)[30]。

綜上所述，體外保護(hù)性細(xì)胞因子誘導(dǎo)M2是一種相對簡單、有效的方法，可治療實(shí)驗(yàn)性炎性腎臟疾病。這一方法不但克服了基因轉(zhuǎn)染技術(shù)的安全性問題，而且具有特異性、穩(wěn)定性和高效性三大優(yōu)點(diǎn)。但是，不同亞型的M2在不同類型腎臟疾病中的生物學(xué)效應(yīng)及其作用機(jī)制仍未完全闡明。M2的體外培養(yǎng)技術(shù)、最佳的保護(hù)性誘導(dǎo)因子、注射劑量、注射時(shí)間和注射頻率等參數(shù)還需要進(jìn)一步的研究探索。本課題組最近的研究也初步發(fā)現(xiàn)，臨床上常用的活性維生素D具有促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1向M2轉(zhuǎn)化的作用，這一作用是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)信號途徑得以實(shí)現(xiàn)的(未發(fā)表資料)。另外我們還發(fā)現(xiàn)，中藥冬蟲夏草的多糖組分F1具有激活巨噬細(xì)胞M2表型的作用，這可能是蟲草多糖腎保護(hù)作用的重要機(jī)制之一(未發(fā)表資料)。

展　　望

巨噬細(xì)胞具有多樣性，既介導(dǎo)腎組織損傷，同時(shí)也能促進(jìn)組織修復(fù)，這主要取決于巨噬細(xì)胞在所處微環(huán)境中所呈現(xiàn)的活化狀態(tài)。不同活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞具有不同的表型和功能。深入研究不同病理階段中巨噬細(xì)胞的表型與功能及決定巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)的信號分子，通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)與功能，將成為治療慢性腎臟病的一個新的富有潛力的領(lǐng)域。

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