失代償性心力衰竭患者利尿劑與單純超濾療效的比較

李　杏　綜述　毛慧娟　審校

心力衰竭是一組復(fù)雜的臨床癥候群，是各種心臟疾病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，5年生存率與惡性腫瘤相仿,已成為心血管領(lǐng)域重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)我國(guó)50家醫(yī)院住院病例的調(diào)查顯示，心力衰竭住院率占同期心血管疾病的20%，但死亡率卻占40%，可見(jiàn)預(yù)后嚴(yán)重[1]。而急性失代償性心力衰竭則為心力衰竭患者需住院治療的首要原因。因此，心力衰竭治療手段的進(jìn)步對(duì)解決這一公共衛(wèi)生問(wèn)題意義重大。

究其發(fā)病機(jī)制，失代償性心力衰竭正是由于水鈉潴留引起容量超負(fù)荷，繼而導(dǎo)致全身系統(tǒng)及肺部充血水腫。而早在臨床癥狀出現(xiàn)之前的幾周甚至幾個(gè)月中，左室充盈壓力即已經(jīng)升高，這種“血流動(dòng)力學(xué)”意義上的充血會(huì)導(dǎo)致心內(nèi)膜下缺血，左心室結(jié)構(gòu)改變進(jìn)而導(dǎo)致二尖瓣功能不全、冠狀靜脈回流不暢，最終導(dǎo)致心臟收縮功能障礙[2]。近年來(lái)，對(duì)于預(yù)后極差的心力衰竭發(fā)病機(jī)制的研究，提出了“心腎綜合征”這一組以伴隨心功能惡化而逐漸惡化的腎功能、對(duì)利尿劑不敏感、尿鈉排泄受損為特點(diǎn)的臨床綜合征，且隨之出現(xiàn)的腎功能不全反之也會(huì)影響心力衰竭患者的預(yù)后、生存率及再次入院治療率[3,4]。如何改善急慢性心力衰竭患者容量超負(fù)荷的治療方法必然成為研究的熱點(diǎn)。

袢利尿劑的利與弊

傳統(tǒng)的袢利尿劑仍是內(nèi)科治療心力衰竭的基石，其作用機(jī)制為阻斷了腎小管髓袢升支粗段的鈉鉀二氨協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na+/K+/2Cl-)共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少了原尿中鈉和氯的重吸收，從而帶來(lái)尿鈉和利尿作用。其他類(lèi)別的利尿劑噻嗪類(lèi)(如氫氯噻嗪)或保鉀利尿劑(如螺內(nèi)酯)在腎單位的其他部位起效，但在單藥使用時(shí)作用均弱于袢利尿劑。并有研究證明利尿劑使用會(huì)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)[5,6]，這些均為影響心力衰竭預(yù)后的不利因素。

同時(shí)，袢利尿劑首先需要從腎小球?yàn)V過(guò)，并在髓袢升支粗段達(dá)到有效藥物濃度后才能發(fā)揮藥理學(xué)作用。因此，造成腎小球?yàn)V過(guò)減少(如腎功能不全或心力衰竭)的病情改變了袢利尿劑的劑量效應(yīng)曲線，迫使我們需要加大起始劑量以達(dá)到相同的利尿效果[7]。另外，目前的袢利尿劑均為短效藥物，隨著腎小管中濃度的下降，帶來(lái)了“利尿后鈉潴留”，尤其在未嚴(yán)格限鹽飲食的情況下，假設(shè)每日一次用藥，利尿劑使用后的鈉潴留很可能超過(guò)已利尿部分尿中排的鈉。

更重要的是，盡管袢利尿劑使用確實(shí)帶來(lái)尿鈉增加，但此時(shí)的尿液相對(duì)細(xì)胞外液來(lái)說(shuō)仍然是低滲的，這是由于原尿中僅有25%的鈉重吸收發(fā)生于髓袢升支粗段，其余的在近段小管、遠(yuǎn)端小管和集合管吸收，由此限制了袢利尿劑對(duì)鈉的高效排泄[8]。舉例來(lái)說(shuō)，患者細(xì)胞外液鈉的滲透壓為140 mmol/L,在失代償性心力衰竭患者使用了呋噻米后測(cè)量的鈉滲透壓為60 mmol/L[9]。由此可見(jiàn)，每1升由呋噻米作用下產(chǎn)生的尿液中，仍有80 mmol的鈉未排出。在抗利尿激素拮抗劑(托伐譜坦)治療心力衰竭預(yù)后研究(EVERSET)中[10]，使用抗利尿激素受體拮抗劑(托伐普坦)組與安慰劑組相比，托伐普坦改善了呼吸困難、水腫、體重下降，但并未降低全因死亡率、心血管死亡及因心力衰竭的再次住院率。究其原因，與鈉在細(xì)胞外液中的重要作用有關(guān)，如果不能有效減少全身鈉含量就不會(huì)對(duì)患者預(yù)后帶來(lái)重大改善。

盡管適宜劑量的利尿劑對(duì)大多數(shù)心力衰竭患者治療有效，隨著腎血流灌注改變、電解質(zhì)平衡紊亂及利尿劑藥代動(dòng)力學(xué)的改變逐漸產(chǎn)生“利尿劑抵抗”會(huì)削弱利尿劑的作用[11]，需要重新調(diào)整利尿劑的用法、用量、合理配伍，并聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)等藥物及醛固酮受體拮抗劑抑制神經(jīng)的過(guò)度激活，必要時(shí)使用正性肌力藥物幫助心肌收縮。

單純超濾治療急性失代償性心力衰竭

相對(duì)于利尿劑,單純超濾有著可以精確控制鈉水排量、超濾液等滲而不影響血漿離子濃度、不直接激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等優(yōu)點(diǎn)，最近越來(lái)越多的目光聚焦于單純超濾來(lái)治療急性失代償性心力衰竭。體外超濾治療是通過(guò)血泵從外周或中心靜脈將血液引出，再利用超濾泵產(chǎn)生的濾過(guò)壓將超濾液從血漿中濾出，剩余的血漿再輸回患者靜脈。等滲的超濾液是由電解質(zhì)和水組成的，與患者不含血細(xì)胞及蛋白的血漿濃度相同。單純超濾不同于血液透析，因?yàn)槌瑸V過(guò)程不會(huì)清除高鉀血癥多余的鉀，不會(huì)糾正酸堿紊亂，也不會(huì)清除毒物，超濾不會(huì)改變血漿離子濃度，因此不會(huì)產(chǎn)生利尿劑所造成的低鉀、低鎂的情況[12]。超濾的最終目的是在不造成容量缺失和電解質(zhì)紊亂的情況下，重建失代償性心力衰竭患者正常的細(xì)胞內(nèi)液及組織間液體容量。因此，超濾治療可精確制定排鈉、排水含量，然而如何最優(yōu)化的制定超濾過(guò)程中血液流量、超濾時(shí)長(zhǎng)、如何制定超濾終點(diǎn)等參數(shù)仍在進(jìn)一步研究中。另外，雖然超濾過(guò)程使用的濾過(guò)膜具有與血液生物相容性較好的材料制成，不同的濾過(guò)膜、透析管路造成的氧化應(yīng)激，仍可能激活炎癥因子，影響患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[13]。

明尼蘇達(dá)大學(xué)基于住院患者使用Aquadex FlexFlow超濾系統(tǒng)總結(jié)出的“明尼蘇達(dá)超濾指南”[12]：選用18G中心靜脈導(dǎo)管，超濾過(guò)程中控制利尿劑及奈西立肽的使用，血流速度接近40 ml/min為宜，超濾速率設(shè)定為400 ml/h進(jìn)行4h之后調(diào)至200 ml/h(如果一般情況允許，第二天超濾時(shí)再進(jìn)行下一個(gè)4h的400 ml/h的超濾)。連續(xù)使用同一個(gè)濾器，除非出現(xiàn)血栓或者已達(dá)到治療目的。肝素抗凝保持活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)在72～105s。

目前，在治療失代償性心力衰竭中，與傳統(tǒng)的利尿劑相比，超濾治療的安全性及有效性到底如何，在全球范圍內(nèi)進(jìn)行了眾多的臨床試驗(yàn)(表1)。

眾多臨床試驗(yàn)已證實(shí)，血液超濾較傳統(tǒng)利尿劑治療有著更好地對(duì)水鈉排泄的精確控制，臨床癥狀改善明顯等優(yōu)勢(shì)，但在總死亡率、心血管死亡率等硬終點(diǎn)方面尚缺乏充分的證據(jù)，而B(niǎo)art等[20]2012年的急性失代償性心力衰竭心腎救援研究(CARRESS-HF)試驗(yàn)卻一反我們的思維定勢(shì)，得出利尿劑較超濾治療有更好的腎臟預(yù)后，且不良事件更少的結(jié)論。究其原因我們發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)中嚴(yán)格規(guī)定了利尿劑使用的升級(jí)策略，確保了利尿劑組患者尿量維持在3～5 L/d，幾乎追平了超濾脫水的優(yōu)勢(shì)；而超濾組的肌酐升高原因，原文作者認(rèn)為該組患者可能有一過(guò)性血容量不足。此外，以上研究在選擇超濾治療的時(shí)機(jī)方面也有所不同。將超濾治療作為嚴(yán)重心力衰竭的優(yōu)先選擇方案是無(wú)奈的選擇，影響對(duì)其效果的最終判斷。

表1　超濾治療心力衰竭的臨床研究

總結(jié):失代償性心力衰竭發(fā)病的重要原因是水鈉潴留帶來(lái)的容量超負(fù)荷，不清除體內(nèi)鈉負(fù)荷的治療是無(wú)效的。大多數(shù)心力衰竭患者都會(huì)出現(xiàn)充血癥狀，嚴(yán)重時(shí)，需要住院并接受利尿劑的治療。然而，盡管我們廣泛使用了利尿劑，住院患者的預(yù)后并不樂(lè)觀：2%～22%的患者在急性住院期死亡[21,22]，44%的患者6個(gè)月內(nèi)再次入院[23]，33%的患者一年內(nèi)死亡[24]。這讓我們不得不對(duì)利尿劑的使用進(jìn)行慎重的思考。相對(duì)于利尿劑的眾多不良結(jié)局，上文提到的許多臨床試驗(yàn)證明了單純超濾治療的優(yōu)點(diǎn)[15-18]：隨著大量等滲液體的排出，充血癥狀糾正，運(yùn)動(dòng)耐力提高，心臟充盈壓改善，讓利尿劑抵抗患者恢復(fù)利尿劑敏感性，并最終對(duì)肺功能、通氣效率和體內(nèi)神經(jīng)激素水平有積極作用。

利尿劑作用產(chǎn)生的尿液為低滲尿，其排鈉效率不及超濾排出的等滲液。然而超濾過(guò)程經(jīng)過(guò)引血、體外抗凝、超濾及回輸?shù)冗^(guò)程，存在一定的操作風(fēng)險(xiǎn)，因此究竟哪一類(lèi)人群能從超濾中獲益最多，而哪一類(lèi)人群應(yīng)該避免超濾？超濾治療的最佳時(shí)機(jī)？如何設(shè)計(jì)最優(yōu)化的超濾方案(間斷性還是持續(xù)性)？傳統(tǒng)利尿劑的使用是否值得繼續(xù)改進(jìn)？要回答這些問(wèn)題，我們還需要更多設(shè)計(jì)精密的、隨機(jī)、對(duì)照、多中心、以死亡率為硬終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)來(lái)論證超濾與利尿劑在心力衰竭患者治療中孰優(yōu)孰劣。

1顧東風(fēng),黃廣勇,何江,等.中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率.中華心血管病雜志,2003,31(1):3-6.

2Gheorghiade M,Filippatos G,De Luca L,et al.Congestion in acute heart failure syndromes:an essential target of evaluation and treatment.Am J Med,2006,119(12 Suppl 1):S3-10.

3Ronco C,Haapio M,House AA,et al.Cardiorenal syndrome.J Am Coll Cardiol,2008,52(19):1527-1539.

4Ronco C,Giomarelli P.Current and future role of ultrafiltration in CRS.Heart Fail Rev,2011,16(6):595-602.

5Francis GS,Benedict C,Johnstone DE,et al.Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure.A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction(SOLVD).Circulation,1990,82(5):1724-1729.

6Felker GM.Loop diuretics in heart failure.Heart Fail Rev,2012,17(2):305-311.

7Ellison DH.Diuretic therapy and resistance in congestive heart failure.Cardiology,2001,96(3-4):132-143.

8Brater DC.Update in diuretic therapy:clinical pharmacology.Semin Nephrol,2011,31(6):483-494.

9Ali SS,Olinger CC,Sobotka PA,et al.Loop diuretics can cause clinical natriuretic failure:a prescription for volume expansion.Congest Heart Fail,2009,15(1):1-4.

10 Konstam MA,Gheorghiade M,Burnett JC Jr,et al.Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure:the EVEREST Outcome Trial.JAMA,2007,297(12):1319-1331.

11 Loon NR,Wilcox CS,Unwin RJ.Mechanism of impaired natriuretic response to furosemide during prolonged therapy.Kidney Int,1989,36(4):682-689.

12 Dahle TG,Sobotka PA,Boyle AJ.A practical guide for ultrafiltration in acute decompensated heart failure.Congest Heart Fail,2008,14(2):83-88.

13 Kosch M,Levers A,Fobker M,et al.Dialysis filter type determines the acute effect of haemodialysis on endothelial function and oxidative stress.Nephrol Dial Transplant,2003,18(7):1370-1375.

14 Bart BA,Boyle A,Bank AJ,et al.Ultrafiltration versus usual care for hospitalized patients with heart failure:the Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients With Decompensated Congestive Heart Failure(RAPID-CHF)trial.J Am Coll Cardiol,2005,46(11):2043-2046.

15 Costanzo MR,Guglin ME,Saltzberg MT,et al.Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure.J Am Coll Cardiol,2007,49(6):675-683.

16 Tapolyai M,Uysal A,Maeweathers G,et al.B-type natriuretic peptide-directed ultrafiltration improves care in acutely hospitalized dialysis patients.Congest Heart Fail,2009,15(3):131-135.

17 Giglioli C,Landi D,Gensini GF,et al.Cardiac efficiency improvement after slow continuous ultrafiltration is assessed by beat-to-beat minimally invasive monitoring in congestive heart failure patients:a preliminary report.Blood Purif,2010,29(1):44-51.

18 Giglioli C,Landi D,Cecchi E,et al.Effects of ULTRAfiltration vs.DIureticS on clinical,biohumoral and haemodynamic variables in patients with deCOmpensated heart failure:the ULTRADISCO study.Eur J Heart Fail,2011,13(3):337-346.

19 Hanna MA,Tang WH,Teo BW,et al.Extracorporeal ultrafiltration vs.conventional diuretic therapy in advanced decompensated heart failure.Congest Heart Fail,2012,18(1):54-63.

20 Bart BA,Goldsmith SR,Lee KL,et al.Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome.N Engl J Med,2012,367(24):2296-2304.

21 Fonarow GC,Adams KF Jr,Abraham WT,et al.Risk stratification for in-hospital mortality in acutely decompensated heart failure:classification and regression tree analysis.JAMA,2005,293(5):572-580.

22 Fonarow GC.Epidemiology and risk stratification in acute heart failure.Am Heart J,2008,155(2):200-207.

23 Krumholz HM,Parent EM,Tu N,et al.Readmission after hospitalization for congestive heart failure among Medicare beneficiaries.Arch Intern Med,1997,157(1):99-104.

24 Ko DT,Alter DA,Austin PC et al.Life expectancy after an index hospitalization for patients with heart failure:a population-based study.Am Heart J,2008,155(2):324-331.