碳酸司維拉姆片原料粒度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響研究

李明杰，杜子坤，?；劬?，牛昊

1.淄博市臨淄區(qū)市場(chǎng)監(jiān)督管理局，山東淄博 256199；2.山東齊都藥業(yè)有限公司，山東淄博 255400

慢性腎臟病（CKD）自被發(fā)現(xiàn)以來，其發(fā)病率一直高 居不下[1-2]，高磷血癥作為其最常見的并發(fā)癥之一，也是一直困擾臨床的一大難題。血磷水平能否得到有效控制與CKD患者的預(yù)后和生存時(shí)間密切相關(guān)[3-4]。碳酸司維拉姆是一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，含多個(gè)胺基，并通過一個(gè)碳原子連接到聚合體主鏈上。碳酸司維拉姆口服后與胃腸道中的磷結(jié)合，降低磷酸鹽的吸收，達(dá)到降低血磷濃度的效果[5-6]。該藥不僅能有效地控制血清磷水平，還可以改善血脂異常，降低冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率[7-8]。使用碳酸司維拉姆對(duì)慢性腎衰竭合并高磷血癥患者實(shí)施治療的效果明顯[9-10]。

該試驗(yàn)參照美國藥典<701>在不含酶的pH值為1.2（0.1N HCl）的模擬胃液USP中進(jìn)行崩解測(cè)試；參照FDA碳酸司維拉姆片指導(dǎo)草案進(jìn)行磷結(jié)合試驗(yàn)，考察碳酸司維拉姆片原料粒度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

1 材料

智能化全自動(dòng)高效制粒機(jī)HLSG-10X，柱式料斗混合機(jī)BSL-100，粉碎整粒機(jī)FZB-150，旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP10A，片劑多用測(cè)定儀SY-3，高效包衣機(jī)Labcoating I，智能粉體特性測(cè)試儀BT-1001；碳酸司維拉姆；其余輔料均為藥用級(jí)別；碳酸司維拉姆片為山東齊都藥業(yè)有限公司自制制劑，批號(hào)分別為：S-01（D90：41.5μm）、S-02（D90：62.4μm）、S-03（D90：81.6μm）、S-04（D90：101.6μm）。

2 方法與結(jié)果

2.1 碳酸司維拉姆片的制備

2.1.1 制粒 采用處方工藝相同、不同碳酸司維拉姆原料粒度（原料D90分別為41.5、62.4、81.6、101.6μm），制備4批碳酸司維拉姆片。制備過程如下：稱取處方量的原輔料；將物料依次投入高速混合制粒機(jī)中，先低速混合、低速切碎300 s，再加入適量純化水溶液潤(rùn)濕，再低速混合、低速切碎120 s，轉(zhuǎn)高速混合、高速切碎30 s進(jìn)行制粒；將制得的顆粒均勻鋪到干燥盤上，物料厚度為適宜厚度，使用熱風(fēng)循環(huán)干燥箱干燥，干燥至干燥失重為2.0%～5.0%；按工藝要求安裝整粒篩網(wǎng)（2.0 mm），調(diào)節(jié)整粒頻率，開啟整粒機(jī)進(jìn)行整粒；整粒后顆粒與潤(rùn)滑劑一起投入料斗混合機(jī)中混合5 min，混合轉(zhuǎn)速10 rpm。混合結(jié)束后，從總混機(jī)的上、中、下三個(gè)不同部位共取樣8個(gè)，分別為上3、中3、下2，每個(gè)取樣點(diǎn)取樣約10 g，檢測(cè)顆粒含量，并計(jì)算RSD。見表1。使用BT-1001智能粉體特性測(cè)試儀分別測(cè)定休止角、平板角、松密度、振實(shí)密度，計(jì)算均齊度、壓縮度，評(píng)價(jià)粉末可壓性和流動(dòng)性指數(shù)。見表2。

表1 碳酸司維拉姆片混合顆粒RSD結(jié)果

表2 碳酸司維拉姆片混合顆粒流動(dòng)性評(píng)價(jià)

不同碳酸司維拉姆原料粒度D90為41.5、62.4、81.6、101.6μm分別與輔料混合，根據(jù)結(jié)果看出，隨著原料粒度的增加，混合效果越好（RSD越?。贒90為41.5μm時(shí)目視顆粒細(xì)粉明顯較多，但含量均勻度RSD均＜3%，符合要求；原料粒度D90約41.5～101.6μm時(shí)制得顆粒粉末流動(dòng)性評(píng)價(jià)均相當(dāng)良好。

2.1.2 壓片檢測(cè) 使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片，控制片重約963 mg，控制硬度均約為6 kg；三批自制制劑批號(hào)分別記為S-01（D90：41.5μm）、S-02（D90：62.4μm）、S-03（D90：81.6μm）、S-04（D90：101.6μm）。

壓片完成后每批碳酸司維拉姆片自制片素片分別取6片檢測(cè)硬度，將碳酸司維拉姆片包衣，包衣增重控制在約3%，包衣結(jié)束后檢測(cè)崩解時(shí)限；因?yàn)樗揪S拉姆不溶于所有溶劑，并且由于與消化道食物中釋放的磷酸根離子結(jié)合后未被吸收而被排泄到糞便中，所以溶出度不適用，且FDA溶出數(shù)據(jù)庫中查詢碳酸司維拉姆溶出數(shù)據(jù)，只提供了按照USP<701>在0.1 NHCl中進(jìn)行崩解測(cè)試，故該品以崩解時(shí)限作為關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)目；將樣品在溫度60℃條件下放置30 d，分別在5 d、10 d、30 d取樣檢測(cè)崩解時(shí)間，以考察不同原料粒度在影響因素高溫條件對(duì)所制片劑崩解時(shí)間的影響。崩解時(shí)間檢測(cè)參照美國藥典<701>在不含酶的pH值為1.2（0.1N HCl）的模擬胃液USP中進(jìn)行，將900 mL上述介質(zhì)放入1 000 mL燒杯中，崩解儀水浴加熱至37℃。將藥片投入崩解儀籃中，介質(zhì)溫度穩(wěn)定至37℃±1℃開始測(cè)試，觀察并記錄片劑崩解時(shí)間。見表3。

表3 碳酸司維拉姆片檢測(cè)結(jié)果匯總

以上4批碳酸司維拉姆片均可輕松壓制到所需硬度6 kg，可壓性良好。表3結(jié)果顯示，碳酸司維拉姆原料D90在41.5～101.6μm范圍內(nèi)，原料粒徑越小，制得顆粒越?。皇茴w粒間孔隙率的影響，壓片后顆粒孔隙率就越小，溶媒浸透片劑顆粒用時(shí)越長(zhǎng)，片劑崩散的時(shí)間也就越長(zhǎng)，使得采用小粒度原料制得的碳酸司維拉姆片0 d的崩解時(shí)間越長(zhǎng)；在影響因素高溫條件下放置一定時(shí)間后，碳酸司維拉姆原料粒度越小，受崩解延遲的影響越顯著。

2.2 碳酸司維拉姆原料磷結(jié)合能力測(cè)試

碳酸司維拉姆是一種陽離子聚合物，攜帶多個(gè)胺基，可在小腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電荷，通過離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根結(jié)合后從腸道排出，從而達(dá)到減少食物中磷酸根吸收、降低血中磷酸鹽濃度的目的[11-12]。故碳酸司維拉姆與磷酸鹽的結(jié)合能力是碳酸司維拉姆片能否達(dá)到降磷效果的關(guān)鍵[13-14]。人們很早就發(fā)現(xiàn)減小反應(yīng)物的粒度可以增大反應(yīng)速率[15-16]。通常吸附劑比表面積越大，吸附性能越高。因此粒度可能對(duì)碳酸司維拉姆的結(jié)合能力存在較大影響，該試驗(yàn)參照FDA碳酸司維拉姆片指導(dǎo)草案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察不同粒徑的碳酸司維拉姆與磷酸鹽的結(jié)合速率情況。

2.2.1 碳酸司維拉姆的粒度分布測(cè)定 采用激光粒度儀濕法對(duì)碳酸司維拉姆樣品的粒度檢測(cè)并對(duì)檢測(cè)。用圓錐四分法分別取碳酸司維拉姆樣品適量；選擇可以滿足透明與均一、潤(rùn)濕樣品、與樣品無反應(yīng)的潤(rùn)濕、分散介質(zhì)，根據(jù)需要設(shè)定合適的循環(huán)速度進(jìn)行粒度分布檢測(cè)。見表4。

表4 碳酸司維拉姆的粒度分布結(jié)果

2.2.2 磷結(jié)合動(dòng)力學(xué)測(cè)試 動(dòng)力學(xué)結(jié)合研究來支持關(guān)鍵的平衡結(jié)合研究。通過將測(cè)試產(chǎn)品在pH 4下孵育至少8種不同的時(shí)間長(zhǎng)度，與經(jīng)過酸預(yù)處理磷酸鹽濃度來進(jìn)行。沿著頻譜選擇時(shí)間，直到明確建立最大結(jié)合為止。所有孵育均應(yīng)在37°C下進(jìn)行。見表5。

表5 碳酸司維拉姆磷結(jié)合動(dòng)力學(xué)測(cè)試結(jié)果

2.2.3 磷平衡結(jié)合測(cè)試 磷酸鹽結(jié)合常數(shù)由Langmuir近似計(jì)算得出，Langmuir過程描述了在恒定溫度下溶液中吸附物（磷酸鹽）在吸附劑（碳酸司維拉姆）上的單分子吸附，該過程由Langmuir方程描述。

其中Ceq是平衡狀態(tài)下溶液中殘留的磷酸鹽的濃度（以mmol/g為單位），x/m是單位重量碳酸司維拉姆結(jié)合的磷酸鹽量，單位為mmol/g。常數(shù)k1是親和常數(shù)，與結(jié)合力有關(guān)；常數(shù)k2是Langmuir容量常數(shù)，是單位重量碳酸司維拉姆能結(jié)合的最大磷酸鹽量。親和常數(shù)k1和Langmuir容量常數(shù)k2是通過對(duì)與Ceq進(jìn)行線性回歸計(jì)算得出的，k1值的計(jì)算方法是將回歸線的斜率除以在截距處，k2值等于斜率的倒數(shù)[17-18]。見表6。

表6 碳酸司維拉姆磷結(jié)合平衡學(xué)測(cè)試結(jié)果

3 討論

碳酸司維拉姆原料粒度采用D90為41.5、62.4、81.6、101.6μm分別與輔料混合，隨著原料粒度的的增加，混合效果越好（RSD越?。?，在D90為41.5μm時(shí)目視顆粒細(xì)粉明顯較多，顆粒含量RSD為2.2%，但含量均勻度RSD均＜3%，符合要求；顆粒流動(dòng)性評(píng)價(jià)均良好。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，均可以輕松壓制到所需硬度6 kg，可壓性良好。

該研究在可靠的分析方法的基礎(chǔ)上，研究了碳酸司維拉姆原料粒徑對(duì)崩解和磷結(jié)合效果的影響。試驗(yàn)結(jié)果得知，原料藥粒徑對(duì)該品的崩解時(shí)間存在較大影響，碳酸司維拉姆粒徑越小，相同工藝、設(shè)備參數(shù)下所制片劑的崩解時(shí)間越長(zhǎng)；在影響因素高溫條件下放置一定時(shí)間后，碳酸司維拉姆原料粒度越小，受崩解延遲的影響越顯著。原料D90在41.5μm時(shí)，影響因素30 d的崩解時(shí)限已延長(zhǎng)至11 min；考慮會(huì)嚴(yán)重影響了片劑進(jìn)入腸道后的崩解速率，成為與食物中磷結(jié)合的限速步驟。

體外磷結(jié)合試驗(yàn)顯示出，碳酸司維拉姆原料粒徑越小，原料磷結(jié)合能力越強(qiáng)，磷酸鹽去除速率越快。但是原料粒度D90在62.4μm降低至41.5μm時(shí)，磷酸鹽去除率無進(jìn)一步提高，大致相同；原料粒度D90在101.6μm時(shí)磷結(jié)合能力及速率顯著不足；同時(shí)結(jié)合碳酸司維拉姆原料較小粒度對(duì)混合均勻度和崩解時(shí)限顯著延遲等現(xiàn)象特點(diǎn)綜合考慮，該次試驗(yàn)中將碳酸司維拉姆原料粒徑控制在D90：62.4～81.6μm時(shí)既可以保證混合效果，又可以確保磷結(jié)合效果。

根據(jù)原研的質(zhì)量和制劑的特征，合理控制原料藥的粒徑，可以更好地確保自制制劑與原研制劑的質(zhì)量和療效的一致性。