妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的藥物治療

羅一沖　普燕芳

[摘要] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的藥物治療目標(biāo)是緩解瘙癢癥狀，降低血清總膽汁酸水平，改善肝功能，從而延長(zhǎng)孕周和降低不良妊娠結(jié)局。臨床主要治療ICP的藥物有熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松、多烯磷脂酰膽堿、低分子肝素、考來(lái)烯胺和中藥等。本文對(duì)ICP的藥物治療研究作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；藥物治療；肝功能異常

[中圖分類號(hào)] R714.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）02（c）-0194-03

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥[1-2]，常發(fā)生于妊娠中晚期，臨床上以皮膚瘙癢為首發(fā)癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)黃疸，血清學(xué)上表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積的指標(biāo)異常，產(chǎn)后臨床癥狀和異常生化指標(biāo)一般可完全恢復(fù)，預(yù)后良好。ICP的發(fā)病機(jī)制不明[3-4]，認(rèn)為其與遺傳、激素和環(huán)境因素相關(guān)，最終導(dǎo)致了母體及胎兒胎盤的高膽汁酸環(huán)境，易誘發(fā)胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、圍生兒死亡等不良結(jié)局?，F(xiàn)對(duì)臨床上治療ICP的主要藥物作一綜述，以期為臨床提供有用信息。

1 藥物治療

ICP的藥物治療盡可能遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)便的原則[1]。目前，尚無(wú)一種藥物能治愈ICP（應(yīng)權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)），療程一般為15 d[5]。

1.1 熊去氧膽酸

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）列為妊娠期B級(jí)藥物，可用于治療妊娠中晚期ICP患者，目前推薦作為ICP治療的一線藥物，推薦劑量[1-2，6]為：10～20 mg/（kg·d），分3次口服，根據(jù)臨床緩解情況甚至可達(dá)1.5～2.0 g/d；臨床研究劑量范圍較大[8～25 mg/（kg·d）]，但大劑量UDCA[20～25 mg/（kg·d）]的使用是否比標(biāo)準(zhǔn)劑量更好還需大量研究證實(shí)[7]。UDCA對(duì)ICP的作用是多方面的，臨床研究發(fā)現(xiàn)的主要作用[8]：細(xì)胞保護(hù)作用（抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激）、促進(jìn)膽汁分泌作用、改善母兒間膽汁酸及膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)、降低孕激素硫化代謝產(chǎn)物、免疫調(diào)節(jié)作用和改善心肌功能。最新的薈萃分析[9]明確了UDCA對(duì)母兒的益處和安全性，UDCA的使用不僅能減輕孕婦的臨床表現(xiàn)（減輕瘙癢、降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血清總膽汁酸），而且可降低醫(yī)源性早產(chǎn)、新生兒窒息、呼吸窘迫綜合征和新生兒的重癥監(jiān)護(hù)。

1.2 腺苷蛋氨酸

腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe）是中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于治療ICP的藥物，國(guó)內(nèi)推薦作為二線用藥或聯(lián)合治療，推薦劑量：靜脈滴注1 g/d（根據(jù)病情甚至可達(dá)2 g/d），口服給藥1～2 g/d，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒的不良反應(yīng)和對(duì)新生兒的遠(yuǎn)期不良影響。王濤等[10]所進(jìn)行的薈萃分析顯示，SAMe用于治療ICP可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長(zhǎng)孕周、增加新生兒體重等。近年來(lái)有研究報(bào)道[11]，SAMe聯(lián)合UDCA治療重度ICP比單用SAMe更安全有效。

1.3 多烯磷脂酰膽堿

ICP患者血清肝酶水平升高而其他指標(biāo)無(wú)異常時(shí)，在降膽酸治療基礎(chǔ)上可使用護(hù)肝藥物。江慶霖等[12]報(bào)道，靜脈滴注SAMe（1 g）與多烯磷酯酰膽堿（930 mg）聯(lián)合治療比單用SAMe（1 g）更能改善ICP患者的生化指標(biāo)和妊娠結(jié)局，更能提高ICP患者的療效和圍生兒的生存質(zhì)量。使用多烯磷脂酰膽堿時(shí)應(yīng)注意，注射劑型中含有輔料苯甲醇，又名芐醇，主要應(yīng)用于環(huán)氧樹脂及涂料領(lǐng)域，具有麻醉、鎮(zhèn)痛等功能而作為醫(yī)藥針劑的溶劑使用[13]，不良反應(yīng)不可忽視。苯甲醇的不良反應(yīng)報(bào)道較多，主要有以下幾種[14]：①溶血作用；②對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性：如頭昏、頭痛、記憶力減退和手足發(fā)麻等；③對(duì)新生兒的毒性：新生兒由于血-腦脊液屏障不健全，腎小球?yàn)V過(guò)率低，且缺乏相關(guān)代謝藥酶及甘氨酸，會(huì)延緩苯甲醇及其中間代謝產(chǎn)物的代謝，從而產(chǎn)生中毒，甚至死亡；④注射區(qū)發(fā)生硬結(jié)；⑤臀肌攣縮并發(fā)癥。由于苯甲醇的不良反應(yīng)問(wèn)題，CFDA曾發(fā)文加強(qiáng)管理和組織檢查含苯甲醇的注射液說(shuō)明書[15-16]，要求凡處方中含苯甲醇的注射液和使用苯甲醇作為溶媒的注射劑，其說(shuō)明書上必須明確標(biāo)注“禁止用于兒童肌內(nèi)注射”。ICP患者特殊的病理生理?xiàng)l件，更應(yīng)注意苯甲醇的不良反應(yīng)，苯甲醇可能穿過(guò)胎盤，對(duì)母兒產(chǎn)生不利影響，建議多烯磷脂酰膽堿使用口服制劑。

1.4 地塞米松

地塞米松在改善癥狀、生化指標(biāo)和妊娠結(jié)局方面療效不確切。李麗等[17]研究報(bào)道，地塞米松不改善ICP患者的臨床表現(xiàn)（皮膚瘙癢、膽汁淤積）和胎兒不良預(yù)后，對(duì)胎兒垂體-腎上腺功能存在近期影響，可引起胎兒腎上腺功能減退和低血糖，提出不宜成為治療ICP常規(guī)用藥的觀點(diǎn)。臨床主要應(yīng)用于妊娠34周前，估計(jì)在7 d之內(nèi)可能發(fā)生早產(chǎn)的ICP患者，或病情嚴(yán)重需計(jì)劃終止妊娠的促胎肺成熟者，推薦劑量：6 mg/次，肌內(nèi)注射，每12小時(shí)1次，共4次[1-2]。孕期單療程地塞米松促進(jìn)胎肺成熟是安全有效的，多療程對(duì)新生兒近遠(yuǎn)期有不良影響。劉建西等[18]研究報(bào)道，經(jīng)腹羊膜腔內(nèi)推注地塞米松促胎肺成熟是一種簡(jiǎn)便、可行、安全和有效的方法，是妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）孕婦促胎肺成熟的最佳選擇，但對(duì)母體及圍生兒無(wú)不良影響。任華等[19]研究則認(rèn)為，并非所有GDM都需常規(guī)行羊膜腔穿刺術(shù)注射地塞米松，如孕齡準(zhǔn)確、血糖控制理想的孕37周后擇期剖宮產(chǎn)術(shù)前。

1.5 低分子肝素

FDA將肝素列為妊娠期C級(jí)藥物，而低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）列為B級(jí)。LMWH不僅具有肝素的特點(diǎn)，而且其平均分子量小，半衰期更長(zhǎng)，生物利用度更高，抗凝作用可預(yù)測(cè)，無(wú)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血參數(shù)，安全性和有效性更優(yōu)。有研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦血漿肝素水平明顯低于正常孕婦，LMWH的使用可補(bǔ)充內(nèi)源性肝素的不足，治療ICP的可能機(jī)制為[20]：調(diào)節(jié)激素與細(xì)胞因子平衡、通過(guò)抗凝作用改善微循環(huán)和調(diào)節(jié)免疫功能。馮云等[21]通過(guò)對(duì)比LMWH（靜脈滴注1250 IU/d，5 d/療程）與SAMe（靜脈滴注1 g/d，7 d/療程）治療ICP發(fā)現(xiàn)，LMWH能緩解ICP患者的癥狀，改善肝功能。還有不少研究報(bào)道了LMWH（皮下注射）聯(lián)用常規(guī)治療的有效性和安全性[22-23]。

1.6 考來(lái)烯胺

考來(lái)烯胺是一種強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，口服后能減少膽汁酸的重吸收和腸肝循環(huán)，同時(shí)增加膽汁酸的排泄，從而降低血清膽汁酸水平，推薦劑量：8～16 g/d[24]，可分2～3次服用。考來(lái)烯胺影響脂溶性維生素的吸收，可導(dǎo)致脂肪痢或由于維生素K的吸收減少而使母兒產(chǎn)生出血風(fēng)險(xiǎn)[7]，且其療效不及UDCA[9]，目前不作為一線治療。

1.7 中藥

有研究認(rèn)為[25]，目前尚無(wú)證據(jù)證明中藥治療ICP無(wú)效或有害，中藥優(yōu)勢(shì)為成本相對(duì)較低。但是大量研究[26-28]顯示，中藥治療ICP是有益的，如丹參制劑、菌陳制劑等。一項(xiàng)前瞻雙盲的臨床研究顯示[29]，中藥湯劑（辨證施治）組方與西藥聯(lián)用治療ICP較單用西藥治療能明顯改善臨床經(jīng)過(guò)，延長(zhǎng)孕周，降低剖宮產(chǎn)率和改善圍生結(jié)局。

2 結(jié)語(yǔ)

ICP被列為高危妊娠，保肝、利膽和降酶的藥物治療選擇需十分謹(jǐn)慎，應(yīng)結(jié)合患者的疾病特點(diǎn)，考慮用藥的安全性、有效性及可獲得性，權(quán)衡利弊，盡可能遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)和簡(jiǎn)便的原則。UDCA是目前治療ICP最安全和有效的藥物[9]，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[1-2，6]推薦：首選UDCA，次選SAMe或聯(lián)合治療（UDCA不能在妊娠前3個(gè)月服用，早期ICP患者的藥物治療可選擇SAMe），對(duì)于地塞米松為有條件性使用。在此基礎(chǔ)上，若血清肝酶水平升高而其他指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常者，可使用護(hù)肝藥物，但應(yīng)兼顧安全性，如多烯磷脂酰膽堿注射劑型中的苯甲醇可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而應(yīng)選用口服劑型。由于考來(lái)烯胺的安全性和有效性的問(wèn)題，目前不作為一線治療；而LMWH、中藥等的使用尚未形成共識(shí)，需大量研究闡明其機(jī)制，證實(shí)其有效性和安全性。ICP的治療是一個(gè)綜合過(guò)程[30-32]，臨床上應(yīng)根據(jù)膽汁酸水平對(duì)ICP進(jìn)行分級(jí)而選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，注意GDM及先兆子癇與ICP的相關(guān)性以便采取積極的治療措施，并且重視對(duì)胎兒的監(jiān)測(cè)。

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（收稿日期：2014-01-07 本文編輯：林利利）