PCI術(shù)前后GLP-1受體激動(dòng)劑治療對(duì)ST段抬高心肌梗死心肌保護(hù)作用

朱恩波 趙光賢（綜述） 成憲武（審校）

綜 述

PCI術(shù)前后GLP-1受體激動(dòng)劑治療對(duì)ST段抬高心肌梗死心肌保護(hù)作用

朱恩波 趙光賢（綜述） 成憲武（審校）

胰高血糖素樣肽-1； 心肌梗死； 心肌保護(hù)作用； 心肌功能不全

心肌細(xì)胞凋亡的激活決定最終的心肌梗死（myocardial infarction，MI）大小、心室重構(gòu)以及死亡率[1]。過去10年間，基礎(chǔ)研究報(bào)道了葡萄糖-胰島素-鉀輸液具有抗細(xì)胞凋亡作用。有些臨床試驗(yàn)利用此輸液來治療ST段抬高心肌梗死。但因大部分試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)療效欠佳或無效而在臨床上停止使用此療法[2]。近幾年，在動(dòng)物及臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）及類似物能通過激活不同的信號(hào)通路，發(fā)揮抗心肌缺血-再灌注損傷作用[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，GLP-1（7～36個(gè)酰胺）是主要在腸L細(xì)胞對(duì)食物刺激而分泌的腸促胰島素（incretin）[4]。GLP-1的空間構(gòu)象與胰高血糖素相似，通過GLP-1受體（GLP-1R）結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)胰島素的釋放和減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的作用。但研究表明，GLP-1分泌后，很快被絲氨酸酶-二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-IV，DPP-4）分解成無腸胰高血糖素樣生物活性的 GLP-1（9-36）[1,5]。因此，目前利用抑制 DPP-4活性或抗降解的GLP-1類藥來提高循環(huán)血內(nèi)GLP-1水平及其活性，成為控制糖尿病新的主攻方向。

越來越多的基礎(chǔ)及臨床研究顯示，GLP-1具有多面效性，遠(yuǎn)超過單純刺激胰島素而降低血糖的生物效應(yīng)[6-8]。即GLP-1類藥物刺激其受體，抑制心肌細(xì)胞凋亡[3]、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激[9,10]，改善一氧化氮依賴的內(nèi)皮功能和心房利鈉肽依賴的降壓作用[11,12]，從而發(fā)揮對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。

2013年，Woo等[13]首次通過監(jiān)測(cè)分析急診經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的ST段抬高心肌梗死患者血液中肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白I（troponin-I）的動(dòng)態(tài)變化，探討了艾塞那肽的抗心肌缺血-再灌注損傷作用。其結(jié)果顯示，介入治療前（先后在冠脈和靜脈內(nèi)各10 μg緩慢注射）/后（皮下 10 μg，2次/d，共 2 d）艾塞那肽處理明顯地降低了與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)的兩種特異性心肌酶水平。心臟磁共振分析也顯示，心肌梗死一個(gè)月的梗死面積和梗死區(qū)心肌絕對(duì)量治療組顯著縮小。這些研究成果進(jìn)一步證實(shí)了GLP-1受體激動(dòng)劑治療對(duì)心肌損傷的保護(hù)作用。

炎癥是導(dǎo)致心肌梗死的基礎(chǔ)血管病變——?jiǎng)用}粥樣硬化的一個(gè)重要因素。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）作為急性期反應(yīng)蛋白，既是炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)記物，又參與了局部或全身性炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮受損，從而加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定及破裂。有研究表明，CRP與急性冠脈綜合征有著非常密切的關(guān)系[14,15]。為了探討GLP-1受體激動(dòng)劑是否也通過抑制炎癥而改善心肌缺血性損傷，檢測(cè)了艾塞那肽治療前后的超敏感CRP（hs-CRP）變化[13]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的基礎(chǔ)水平顯著小于對(duì)照組。與此同時(shí)，作者們觀察到hs-CRP下降幅度（＜3.0 mg/L）與艾塞那肽治療之間有著相關(guān)性。隨后結(jié)合藥物校正的多元回歸分析進(jìn)一步證實(shí)了此觀點(diǎn)，即附加艾塞那肽治療和hs-CRP水平下降之間的緊密聯(lián)系（風(fēng)險(xiǎn)比度：2.55，95%可信度：1.29～4.07，P＜0.05）。最近的動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病模型研究發(fā)現(xiàn)，提高血中GLP-1活性，可降低噬菌體激活及炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，明顯抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和糖尿病性心室肌纖維化[9,10,16]，提示艾塞那肽的抑制炎癥作用與心血管保護(hù)有密切聯(lián)系。

有關(guān)報(bào)道顯示，GLP-1類藥物縮小ST段抬高心肌梗死面積，改善心功能不全[3,6,7]。Woo等[13]通過6個(gè)月的跟蹤調(diào)查研究了艾塞那肽治療的中期療效。常規(guī)超聲心動(dòng)圖分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組的左心室射血分?jǐn)?shù)和E/Eˊ比率顯著改善。三維超聲研究也表明，艾塞那肽治療顯著降低了整體縱向變率、整體縱向變率比及整體切線應(yīng)率。此結(jié)果與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致，從而再次證實(shí)了GLP-1類藥物對(duì)PCI治療的STEMI患者有心功能保護(hù)作用。值得注意的是，艾塞那肽治療對(duì)急性期心功能障礙的影響。除了整體縱向變率及其比值指標(biāo)之外，其他心臟功能參數(shù)沒有任何影響，提示艾塞那肽對(duì)急性心臟病的效果并不充分。今后的大規(guī)模臨床試驗(yàn)需要進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)。

目前缺乏有關(guān)糖尿病或致命血管病變不同對(duì)艾塞那肽心肌保護(hù)作用有無影響的研究。Woo等[13]的研究首次進(jìn)一步探討了艾塞那肽療效在有無糖尿病和致命血管不同之間的差異。亞分析的結(jié)果表明，盡管病例數(shù)較少，但艾塞那肽在糖尿病和前壁心肌梗死患者中效果更顯著。很多臨床試驗(yàn)集中研究了在STEMI的非糖尿病患者中艾塞那肽的心臟保護(hù)作用[6-8]。有一個(gè)小樣本的前瞻性研究，詳細(xì)分析了糖尿病和致命血管差異是否影響GLP-1類藥物對(duì)介入治療性缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用[17]。

胃腸道癥狀（尤其是惡心和嘔吐）是在艾塞那肽治療中常見的副作用[18]。這些副作用可能與神經(jīng)系統(tǒng)GLP-1受體的刺激引起的胃排空減緩和食欲減退有關(guān)。有研究表明GLP-1類藥物具有舒張血管作用，可降低血壓。2013年，Kim等[12]的動(dòng)物研究證實(shí)了GLP-1通過促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-Epac2依賴的心房利鈉肽分泌，發(fā)揮降壓作用。Woo等[13]也觀察到了治療組患者用藥第2天出現(xiàn)血壓降低現(xiàn)象，提示GLP-1類藥物在臨床上也有降壓效應(yīng)，長(zhǎng)期服用此藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)控血壓的動(dòng)態(tài)變化。GLP-1類藥物的主要藥理作用是促進(jìn)胰島素的釋放[4]。如果在艾塞那肽治療期間，聯(lián)合服用磺酰脲類促胰島素分泌的降糖藥物時(shí)，應(yīng)格外注意血糖的急劇變化，以免產(chǎn)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)。

用GLP-1類藥物時(shí)應(yīng)該考慮如下問題：①用藥前基礎(chǔ)GLP-1水平、傳統(tǒng)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素（年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病等）、交錯(cuò)因子、遺傳因素、其他藥物治療或現(xiàn)有合并其他心臟疾病等因子是否影響艾塞那肽的療效；②時(shí)間、劑量及服藥途徑是否會(huì)加強(qiáng)或減弱艾塞那肽的效果。

一些部分臨床及實(shí)驗(yàn)室研究報(bào)道，重組GLP-1或GLP-1R激動(dòng)劑抗心肌損傷作用不夠充分甚至有有害作用。2004年，Nikolaidis等[17]指出，他們的研究與早期Dutch GIK研究[2]相比，對(duì)心臟功能障礙改善程度的差異考慮為GLP-1或GIK給藥時(shí)間（后者在再灌注之前）、糖尿病患者所占比率（前者高于后者）和心功能能受損程度不同（前者好于后者）。另外，發(fā)現(xiàn)Nikolaidis等[17]在臨床試驗(yàn)中患者服用的GLP-1量也不匹配。目前為止沒有任何指南明確提出在PCI治療中GLP-1類藥物最佳使用劑量、給藥途徑及療程等。將來需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)實(shí)行并解決這些問題。另一方面，近期各種研究文獻(xiàn)不斷地強(qiáng)調(diào)用藥的個(gè)體化，特別是對(duì)冠心病合并糖尿病患者[19,20]。正如抗血小板聚集藥物——氯吡格雷一樣，我們將來可以研究基因來判定GLP-1受體激動(dòng)劑有反應(yīng)者“responders”或無反應(yīng)者“non-responders”，并指導(dǎo)其治療心血管疾病。

總之，艾塞那肽等GLP-1受體激動(dòng)劑治療可減輕STEMI患者再灌注引起的心臟損傷，改善心臟收縮舒張功能不全。其效果易見于合并糖尿病的前壁心肌梗死接受急性PCI治療的患者。

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A novel potential therapy of GLP-1 receptor agonists for patients with myocardial infarction undergoing PCI

Glucagon-like peptide-1； Myocardial infarction； Myocardial protection； Myocardial dysfunction

2012-2015年度國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81260068）

133000 吉林省延吉市，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.020

R542.2+2

A

1672-5301（2014）12-1133－03

2014-10-23）