心臟不停跳心內(nèi)直視手術(shù)對(duì)線粒體耦聯(lián)因子6表達(dá)的影響

周濤 謝曉勇 向道康

心臟不停跳心內(nèi)直視手術(shù)對(duì)線粒體耦聯(lián)因子6表達(dá)的影響

周濤 謝曉勇 向道康

目的 探討淺低溫心臟不停跳心內(nèi)直視手術(shù)對(duì)體外循環(huán)瓣膜置換患者線粒體耦聯(lián)因子6（CF6）表達(dá)的影響。方法 選擇2010年1月至2011年11月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院擇期行人工機(jī)械瓣膜置換手術(shù)患者50例，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為心臟停跳組（停跳組，在中度低溫心臟停跳下完成心臟瓣膜置換手術(shù)）和淺低溫心臟不停跳組（不停跳組，在淺低溫心臟跳動(dòng)下完成手術(shù)），每組25例，分別于體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)前（T1），轉(zhuǎn)機(jī) 30 min（T2），開(kāi)放升主動(dòng)脈時(shí)（T3），停體外循環(huán)后 6 h（T4）、24 h（T5）、72 h（T6）、120 h（T7）7個(gè)時(shí)間點(diǎn)取靜脈血，使用放射免疫分析法測(cè)定CF6、6-酮-前列環(huán)素F1a（6-Keto-PGF1a）的表達(dá)。結(jié)果 在T2～T5 時(shí)間點(diǎn)，停跳組 CF6 濃度（pg/ml）依次為 574.3±103.7、855.3±175.8、665.1±95.6、398.9±74.5，較 T1 時(shí)濃度 244.5±52.6 升高（P＜0.05）；不停跳組 CF6 濃度（pg/ml）依次為 317.1±93.3、673.9±115.1、452.6±81.2、296.2±61.4，較T1時(shí)濃度238.4±49.3升高（P＜0.05）；停跳組變化更明顯（P＜0.05）。兩組均于T6恢復(fù)至T1水平。停跳組 T2～T4 時(shí) 6-Keto-PGF1a濃度（pg/ml）依次為 330.7±67.9、435.6±75.8、235.7±35.0，較 T1 濃度 64.3±18.4升高（P＜0.05）；不停跳組 T2～T4 時(shí)濃度（pg/ml）依次為 467.4±43.5、573.9±33.1、356.2±41.9，較 T1 濃度 68.3±19.3升高（P＜0.05）；不停跳組升高明顯（P＜0.05）。兩組均于T5恢復(fù)至T1水平。結(jié)論 心臟不停跳手術(shù)對(duì)心肌包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷較小是體外循環(huán)手術(shù)CF6表達(dá)上調(diào)相對(duì)較小的重要原因。CF6的變化可以影響機(jī)體前列環(huán)素的表達(dá)。

心肺轉(zhuǎn)流術(shù)； 不停跳手術(shù)； 心肌保護(hù)； 線粒體耦聯(lián)因子6

線粒體是器官能量代謝的主要場(chǎng)所，線粒體耦聯(lián)因子 6（Mitochondrial coupling factor 6，CF6）是線粒體ATP合酶柄區(qū)的一個(gè)亞單位，是基本的能量轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一內(nèi)源性前列環(huán)素（Prostacyclin，PGI2）合成抑制因子，是一種縮血管多肽[1,2]。有研究表明，心肌梗死一周內(nèi)血漿CF6水平持續(xù)增高，并與心肌梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)，CF6可能參與了心肌梗死的發(fā)展進(jìn)程。目前研究表明，CF6是缺血性心臟病、糖尿病和末期腎衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[3-5]。在體外循環(huán)手術(shù)過(guò)程中存在心肌缺血再灌注過(guò)程，存在心肌損傷，其實(shí)質(zhì)是一種能量代謝的失衡。在理論上CF6在圍體外循環(huán)期可能有所變化，但其表達(dá)規(guī)律尚不清楚，其表達(dá)與哪些因素有關(guān)，是心肌細(xì)胞還是內(nèi)皮細(xì)胞或者二者均表達(dá)，目前不明確[6]。同時(shí)，研究心臟手術(shù)損傷的具體機(jī)制和各種干預(yù)因素對(duì)于接受心內(nèi)直視手術(shù)的患者預(yù)后存在積極意義。因此，研究圍體外循環(huán)期的CF6變化和干預(yù)因素存在客觀需要。PGI2是一種強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張因子，是最有效的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑，體外循環(huán)過(guò)程中循環(huán)血液中PGI2/TXA2的失衡是器官微循環(huán)功能障礙的重要原因。由于CF6可以抑制PGI2合成[1,2]，本研究擬通過(guò)觀察PGI2的代謝產(chǎn)物6-酮-前列環(huán)素F1a（6-Keto-PGF1a）的表達(dá)，旨在研究CF6對(duì)體外循環(huán)期PGI2表達(dá)的影響。

目前有較多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床證明[7,8]，淺低溫心臟不停跳心內(nèi)直視手術(shù)可最大程度地減輕機(jī)體再灌注損傷過(guò)程，對(duì)心肌和其他器官有明顯的保護(hù)作用，研究其對(duì)機(jī)體保護(hù)的具體機(jī)制有一定的現(xiàn)實(shí)意義，因此推測(cè)該技術(shù)對(duì)CF6以及與該指標(biāo)密切相關(guān)的PGI2的表達(dá)可能有一定的影響，值得研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 選擇2010年1月至2011年11月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院擇期行二尖瓣機(jī)械瓣膜置換的風(fēng)濕性心臟病患者50例，其中男性 17 例，女性 33 例，年齡 34～55（46.7±4.9）歲，術(shù)前心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)（NYHA分級(jí)）。所有患者既往無(wú)高血壓、冠心病和糖尿病病史，術(shù)前無(wú)心肌酶譜、肌鈣蛋白、血糖、血脂、肝功能、腎功能異常，無(wú)感染性心內(nèi)膜炎，近期未使用激素類藥物，無(wú)風(fēng)濕活動(dòng)，同期未行其他手術(shù)，術(shù)前結(jié)合臨床特征和相關(guān)輔助檢查明確診斷，有二尖瓣置換指征。所有患者或家屬均知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

所有患者均行人工二尖瓣機(jī)械瓣膜置換手術(shù)，使用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為淺低溫心臟不停跳組（不停跳組）和心臟停跳組（停跳組），每組25例。其中不停跳組采用淺低溫心臟不停跳體外循環(huán)（CPB）方法，心臟停跳組采用中低溫心臟停跳CPB方法。

1.2 治療方法 本研究中全部患者麻醉過(guò)程中均使用咪唑安定、芬太尼和維庫(kù)溴銨誘導(dǎo)，術(shù)中靜脈及吸入復(fù)合全身麻醉維持。兩組使用相同的體外循環(huán)器材，采用相同類型的預(yù)充液和血液稀釋標(biāo)準(zhǔn)。心臟不停跳組采用淺低溫心臟不停跳CPB方法，阻斷上、下腔靜脈，但不阻斷主動(dòng)脈，不使用心臟停跳液，保持心臟持續(xù)空搏狀態(tài)。術(shù)中控制鼻咽溫度31.0℃～33.0℃，維持平均動(dòng)脈壓（MAP）60～80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。心臟主要操作完成后，逐漸復(fù)溫至36.0℃～36.5℃停機(jī)。心臟停跳組采用中低溫心臟停跳CPB，術(shù)中阻斷上、下腔靜脈及升主動(dòng)脈，主動(dòng)脈根部順行灌注改良冷的St.thoma′s心臟停搏液，首次劑量20 ml/kg，此后每30 min灌注半量停搏液。術(shù)中鼻咽溫度28℃～30℃，MAP 60～80 mm Hg。心臟主要操作完成后，逐漸復(fù)溫，開(kāi)放主動(dòng)脈，進(jìn)行輔助循環(huán)，時(shí)間為主動(dòng)脈阻斷時(shí)間的1/4～1/3，復(fù)溫至36.0℃～36.5℃，CPB轉(zhuǎn)流停止。兩組患者其他處理相同，術(shù)后按同樣標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)對(duì)癥支持處理，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，拔除氣管插管的標(biāo)準(zhǔn)相同。

1.3 圍體外循環(huán)期CF6、6-Keto-PGF1a表達(dá)的檢測(cè) 分別于體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)前（T1），轉(zhuǎn)機(jī)30 min（T2），開(kāi)放升主動(dòng)脈時(shí)（T3），停體外循環(huán)后6 h（T4）、24 h（T5）、72 h（T6）、120 h（T7）時(shí)取靜脈血 7 ml，分為3份：1份2 ml血樣加入10%乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-Na2，1 mg/ml），再加入有抑肽酶 500KU/ml（均為Sigma公司產(chǎn)品）的試管中混勻，4℃、3000 rpm離心10 min，分離血漿，-70℃保存?zhèn)錂z，使用放射免疫法（RIA）進(jìn)行血漿CF6水平測(cè)定；1份3 ml，加入消炎痛-EDTA二鈉液0.2 ml，混合均勻后 4℃、3500 rpm離心15 min，分離血漿，-70℃保存?zhèn)錂z，使用RIA測(cè)定血漿6-Keto-PGF1a；1份2 ml測(cè)定紅細(xì)胞比容（Hct）。以上操作均嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用±s表示，采用方差分析及t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況 兩組患者性別構(gòu)成、年齡、體重、心胸比、術(shù)前心功能分級(jí)等一般資料未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性；CPB轉(zhuǎn)流時(shí)間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。心臟停跳組主動(dòng)脈阻斷時(shí)間為（37.2±6.8）min，心臟不停跳組術(shù)中未阻斷升主動(dòng)脈。見(jiàn)表1。兩組患者均未有院內(nèi)死亡病例，術(shù)后無(wú)低心輸出量綜合征、急性腎功能不全、腦血管意外、心臟破裂、呼吸功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 兩組患者圍體外循環(huán)期CF6、6-Keto-PGF1a變化 兩組患者在T2～T5時(shí)間點(diǎn)，CF6濃度較T1時(shí)升高（P＜0.05），其中以停跳組明顯（P＜0.05），不停跳組CF6在T2～T5時(shí)間點(diǎn)表達(dá)較同時(shí)間點(diǎn)心臟停跳組少，兩組均于T6時(shí)恢復(fù)T1水平。兩組患者在T2～T4時(shí)間點(diǎn)6-Keto-PGF1a濃度較T1時(shí)升高（P＜0.05），其中以不停跳組明顯（P＜0.05），不停跳組6-Keto-PGF1a濃度同時(shí)間點(diǎn)濃度較心臟停跳組高，兩組均于T5時(shí)恢復(fù)T1水平。見(jiàn)表2、圖1。

圖1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CF6、6-Keto-PGF1a變化

3 討論

線粒體是心肌缺血再灌注損傷（MIRI）和各種保護(hù)機(jī)制的終末效應(yīng)器[9]，研究表明通過(guò)抑制線粒體核分裂可取得明顯的心肌保護(hù)作用[10]。淺低溫心臟不停跳心內(nèi)直視手術(shù)采用淺低溫，更接近生理體溫，可以減輕低溫引起的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，避免了低溫體外循環(huán)給機(jī)體帶來(lái)的心肌損傷、應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)分泌失調(diào)等不良反應(yīng)。本研究主要通過(guò)觀察體外循環(huán)心臟直視手術(shù)心臟不停跳組與停跳組患者CF6變化情況，探討不停跳心內(nèi)直視手術(shù)對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。

CF6是體內(nèi)唯一的內(nèi)源性PGI2合成抑制因子[1,2]，循環(huán)剪切力使人體內(nèi)皮細(xì)胞NADH脫氫酶基因表達(dá)下調(diào)時(shí)，CF6基因表達(dá)上調(diào)；CF6含量在病理狀態(tài)下有明顯變化，其升高水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，循環(huán)CF6可能是新的心血管疾病發(fā)病因子。CF6在體內(nèi)各種組織中以心肌中含量最高，心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞膜密集分布CF6，可能是循環(huán)中CF6的重要來(lái)源。有研究表明CF6水平與心肌梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)[6]，推測(cè)可能是心肌組織損傷和內(nèi)皮功能紊亂的共同結(jié)果，CF6可能參與了心肌梗死的發(fā)展進(jìn)程，這主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的CF6完成的,在某種程度上反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[6]。

表 1 兩組患者臨床資料（±s）

表 1 兩組患者臨床資料（±s）

組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲） 體重（Kg） 心胸比 心功能分級(jí)（Ⅱ/Ⅲ） 體外循環(huán)時(shí)間（min） 主動(dòng)脈阻斷時(shí)間（min）停跳組 25 8/17 47.1±3.3 61.7±4.2 0.64±0.05 20/5 75.6±8.9 37.2±6.8不停跳組 25 9/16 46.2±5.0 58.9±3.7 0.63±0.07 18/7 71.3±7.2 0

表 2 兩組患者 CF6、6-Keto-PGF1a 變化（±s，pg/ml）

表 2 兩組患者 CF6、6-Keto-PGF1a 變化（±s，pg/ml）

注：與本組T1時(shí)比較，aP＜0.05；與心臟停跳組比較，bP＜0.05

CF6 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7停跳組 244.5±52.6 574.3±103.7a855.3±175.8a665.1±95.6a398.9±74.5a265.4±63.8 257.9±13.6不停跳組 238.4±49.3 317.1±93.3ab673.9±115.1ab452.6±81.2ab296.2±61.4ab254.3±33.4 248.4±12.9組別6-Keto-PGF1a T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7停跳組 64.3±18.4 330.7±67.9a435.6±75.8a235.7±35.0a78.9±14.9 75.3±13.8 67.9±13.6不停跳組 68.3±19.3 467.4±43.5ab573.9±33.1ab356.2±41.9ab76.2±11.9 74.2±13.3 68.4±12.9組別

本研究發(fā)現(xiàn)，心臟不停跳組和心臟停跳組兩組患者CF6濃度在體外循環(huán)過(guò)程中均升高，而停跳組更加明顯，心臟不停跳組CF6在相同時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)較心臟停跳組少。兩組6-Keto-PGF1a濃度較T1時(shí)升高，不停跳組6-Keto-PGF1a在同時(shí)間點(diǎn)濃度較心臟停跳組高。

體外循環(huán)過(guò)程存在的剪切力對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞存在不良影響，此外傳統(tǒng)的低溫高鉀晶體心臟停搏液由于低溫、高鉀兩個(gè)因素都可直接損傷血管內(nèi)皮功能。高鉀晶體心臟停搏液還可抑制β－腎上腺能和cAMP介導(dǎo)的血管舒張降低肌源性血管舒張，導(dǎo)致晶體心臟停搏液對(duì)血管內(nèi)皮依賴性舒張和其他的內(nèi)皮功能均產(chǎn)生不利影響。因此，體外循環(huán)過(guò)程存在的剪切力和心肌內(nèi)皮細(xì)胞損傷可以使CF6基因表達(dá)上調(diào)，使體外循環(huán)期CF6濃度升高。但淺低溫心臟不停跳心內(nèi)直視手術(shù)不使用低溫高鉀晶體心臟停搏液，對(duì)心肌血管內(nèi)皮損傷較小。此外心臟不停跳手術(shù)保持較好的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可以減輕剪切力對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的不利影響，因此心臟不停跳組CF6在同時(shí)間點(diǎn)表達(dá)較心臟停跳組相對(duì)較少。CF6是PGI2合成抑制因子，因此可以影響體外循環(huán)期6-Keto-PGF1a的表達(dá)。心臟不停跳組CF6表達(dá)相對(duì)較小，提高PGI2的表達(dá)，減輕術(shù)中PGI2/TXA2的失衡，有利于血管擴(kuò)張、微循環(huán)的改善和組織的灌注，減輕機(jī)體損傷。但在本研究中6-Keto-PGF1a較CF6較早恢復(fù)正常，可能與PGI2的表達(dá)受多種因素影響有關(guān)，具體調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步觀察。

低溫體外循環(huán)過(guò)程中血管阻力變化的特征是在體外循環(huán)初始短時(shí)間內(nèi)體循環(huán)阻力和平均動(dòng)脈壓均出現(xiàn)明顯下降，隨之是體循環(huán)阻力的進(jìn)行性增加，在體外循環(huán)術(shù)后早期也存在高外周血管阻力狀態(tài)。低心輸出量綜合征是心臟手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制與心臟收縮功能下降和外周阻力升高密切相關(guān)。因此通過(guò)本研究結(jié)果可以推測(cè)，心臟不停跳手術(shù)理論上可以通過(guò)對(duì)CF6和PGI2表達(dá)的影響減輕手術(shù)后心臟收縮功能下降和外周阻力異常上升的程度，進(jìn)而可以減少術(shù)后低心輸出量綜合征的發(fā)生，但本研究對(duì)手術(shù)后臨床資料的分析中未發(fā)現(xiàn)心臟不停跳手術(shù)的這種優(yōu)勢(shì)，可能與本研究的觀察指標(biāo)較少、樣本量偏小及影響心臟手術(shù)后低心輸出量綜合征的因素較多有關(guān)，值得進(jìn)一步的研究。

因此，體外循環(huán)手術(shù)過(guò)程中CF6表達(dá)上調(diào)，心臟不停跳手術(shù)對(duì)心肌包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷相對(duì)較小，是體外循環(huán)過(guò)程中CF6表達(dá)上調(diào)較小的重要原因。CF6的變化可以影響機(jī)體內(nèi)源性PGI2的表達(dá)。

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Effect and mechanism of on-pump beating-heart technique on the mitochondrial coupling factor 6

ZHOU Tao＊， XIE Xiao-yong， XIANG Dao-kang.＊Department of Cardiac Surgery，Guizhou Provincial People′s Hospital，Guiyang 550002，China

Objective To investigate the effect of on-pump beating-heart technique on mitochondrial coupling factor 6（CF6）in patients with heart valve replacements under cardiopulmonary bypass（CPB）.Methods The trial was performed at Department of Cardiothoracic Surgery，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，from January 2010 to November 2011.Fifty patients undergoing elective artificial mechanical heart valve replacements with CPB were randomly divided into control group and beating group，25 cases in each group.While the conventional approach was used for 25 patients in the control group，the heart was kept empty and beating throughout the operation in beating group.In all patients，venous blood samples withdrawn at before CPB（T1），30 min after CPB commencement（T2），weaning from CPB（T3），4 h（T4），24 h（T5），72 h（T6），and 120 h（T7）after weaning from CPB were assayed for CF6 and 6-Keto-PGF1a.Results In both groups，compared with the baseline values，plasma levels of CF6［Control group:（574.3±103.7）pg/ml，（855.3±175.8）pg/ml，（665.1±95.6）pg/ml，（398.9±74.5）pg/ml vs（244.5±52.6）pg/ml，Beating group:（317.1±93.3）pg/ml，（673.9±115.1）pg/ml，（452.6±81.2）pg/ml，（296.2±61.4）pg/ml vs（238.4±49.3）pg/ml］and 6-Keto-PGF1a［Control group:（330.7±67.9）pg/ml，（435.6±75.8）pg/ml，（235.7±35.0）pg/ml vs （64.3±18.4）pg/ml；Beating group: （467.4±43.5）pg/ml，（573.9±33.1）pg/ml，（356.2±41.9）pg/ml vs（68.3±19.3）pg/ml］were gradually increased during CPB.Compared to the control group，the increasing degrees of CF6 were significantly lower in beating group（P＜0.05），while the increased expression of 6-Keto-PGF1a were larger in beating group（P＜0.05）.Conclusion For the mitigated damage to myocardium，beating-heart technique may reduce the expression of CF6 which affect the change of prostacyclin during the valve surgery under CPB.

Cardiopulmonary bypass； Beating heart surgery； Myocardial protection； Mitochondrial coupling factor 6

貴州省科技廳聯(lián)合基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：黔科合SY［2010］3119號(hào)）

550002 貴州省貴陽(yáng)市，貴州省人民醫(yī)院心臟外科（周濤、向道康）；廣西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科（謝曉勇）

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.017

R654.2

A

1672-5301（2014）12-1119－04

2014-10-31）