化療相關(guān)性惡心與嘔吐的治療進(jìn)展

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(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒血液科，山東 青島 266003)

化療相關(guān)性惡心、嘔吐(CINV)是腫瘤病人化療時最常見的副作用, 也是部分病人推遲或放棄有效治療的重要原因之一。如果化療前不進(jìn)行有效預(yù)防，90%以上應(yīng)用高度致吐化療藥物的病人會出現(xiàn)惡心、嘔吐[1]。其中，急性惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為35%、13%，延遲性惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為60%、50%。而應(yīng)用中度致吐化療藥物的病人，急性惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為37%，13%；延遲性惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為52%、28%[2]。CINV可導(dǎo)致多種臨床并發(fā)癥，包括脫水與電解質(zhì)紊亂、急性腎衰竭、食管破裂、厭食、焦慮等。因此，有效控制CINV對改善病人生活質(zhì)量并保證化療的順利進(jìn)行具有重要意義，是腫瘤病人整個治療過程中的一個重要組成部分。

1 CINV分類

通常，根據(jù)惡心、嘔吐出現(xiàn)時間的不同，將CINV分為3種類型[3-7]。①急性CINV：指化療后24 h內(nèi)出現(xiàn)的惡心、嘔吐。若不進(jìn)行有效預(yù)防，通常于化療后1～2 h發(fā)生，并于4～6 h達(dá)高峰。②延遲性CINV：指化療后1～5 d內(nèi)出現(xiàn)的惡心、嘔吐。通常與急性CINV控制不理想或應(yīng)用順鉑化療有關(guān)，多于2～4 d達(dá)到高峰。雖然此期嘔吐的頻率和次數(shù)均不如急性CINV，但控制難度大且持續(xù)時間長。③預(yù)期性CINV：指當(dāng)病人嗅到化療藥物氣味、看到或想到化療藥物時產(chǎn)生焦慮情緒，從而引起的惡心、嘔吐；通常發(fā)生于化療前1～4 h，有時在化療前數(shù)天即可出現(xiàn)。

2 CINV發(fā)生的機制

嘔吐中樞和化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)均含有參與CINV的受體，包括5-羥色胺(5-HT)受體、速激肽NK1受體、多巴胺2受體等。但化療藥物并不是通過直接與受體結(jié)合發(fā)揮作用，而是通過刺激相應(yīng)器官釋放不同神經(jīng)遞質(zhì)(如5-HT、P物質(zhì)、多巴胺等)，進(jìn)而分別活化相應(yīng)受體，從而引起嘔吐[8]。

雖然，急性CINV與延遲性CINV在起止時間上無明確界限，但是兩者的病理生理學(xué)變化不同[7]。5-HT是急性CINV的主要介導(dǎo)遞質(zhì)，但其在延遲性CINV中的確切機制尚未明確。速激肽P物質(zhì)——NK1受體的內(nèi)源性配體，是延遲性CINV的主要介導(dǎo)遞質(zhì)，可經(jīng)中樞和外周兩種途徑發(fā)揮作用，但以前者為主[8]。

3 CINV影響因素

CINV嚴(yán)重程度的主要影響因素是化療藥物的種類，不同種類化療藥物致吐作用不同。根據(jù)致吐作用強度(即引起病人嘔吐的百分率)不同，將化療藥物分為高度(>90%)、中度(31%～90%)、低度(10%～30%)、極低度(<10%) 4個致吐級別。其他影響因素還包括藥物劑量、化療療程及個體差異(如年齡、性別、飲酒史、妊娠嘔吐史、既往惡心、嘔吐史等)等[7]。

4 CINV治療藥物

4.1 多巴胺受體阻斷劑

20世紀(jì)70年代后期順鉑問世之前，多巴胺受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素是用于止吐治療的主要藥物。其中，多巴胺受體阻斷劑主要作用于第四腦室底面和嘔吐中樞上的多巴胺D2亞型受體[4]。多巴胺受體阻斷劑分為吩噻嗪類、丁酰苯和苯甲酰胺。研究較多的是甲氧氯普胺(胃復(fù)安)。普通劑量(20～40 mg/次，口服，4～6次/d)胃復(fù)安對中度致吐化療藥物導(dǎo)致的惡心、嘔吐有效，而對順鉑所致惡心、嘔吐的療效與安慰劑沒有顯著區(qū)別。最初認(rèn)為，大劑量(2～3 mg/kg，肌肉注射)胃復(fù)安是通過促進(jìn)胃排空實現(xiàn)止吐作用的，后來發(fā)現(xiàn)其作用機制為拮抗5-HT受體[7-10]。盡管多巴胺受體阻斷劑對預(yù)防CINV有效，但其中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞毒作用明顯，尤其大劑量時顯著的錐體外不良反應(yīng)(如鎮(zhèn)靜作用及直立性低血壓)，常使化療不能順利進(jìn)行，故影響其成為臨床一線用藥[8]。

4.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素幾乎是每一種止吐治療方案的必要組成成分，止吐藥物與其聯(lián)合應(yīng)用時可顯著提高療效，但其作用機制尚未明確，可能是通過抗炎或免疫抑制作用來實現(xiàn)的[8-9]。

但長期用藥的病人會出現(xiàn)中重度不良反應(yīng)(如失眠、高血糖、消化不良、焦慮、食欲增加、體質(zhì)量增加、痤瘡等)，故如果能夠提高其他止吐藥物的療效，可減少或不再將糖皮質(zhì)激素作為止吐藥物[11]。

4.3 5-HT3受體拮抗劑

大劑量胃復(fù)安止吐機制的闡明，使5-HT受體拮抗劑(RA)用于預(yù)防CINV成為可能[10]。1991年，昂丹司瓊作為第一種選擇性5-HT3RA上市。后來，格拉司瓊、拖烷司瓊、多拉司瓊相繼問世。雖然它們的受體結(jié)合力、血漿半衰期及體內(nèi)代謝方式不盡相同，但其療效與昂丹司瓊相當(dāng)，臨床上可互相替換[10]。

由于5-HT3RA的止吐療效高，且毒副作用發(fā)生率低，從而成為預(yù)防急性CINV的一線藥物[12]。盡管如此，但仍有50%以上病人在應(yīng)用高度致吐化療藥物時會遭受惡心、嘔吐的折磨，尤其是延遲性CINV[5]。另外，因第一代5-HT3RA(昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊)半衰期短(8～12 h)，且價格昂貴，所以病人出院后會中斷止吐治療，從而導(dǎo)致延遲性CINV的發(fā)生[13]。

鹽酸帕洛諾司瓊是第二代5-HT3RA，是一種新型的高效止吐藥物[14]。于2003年由美國食品藥物管理局(FDA)推薦為預(yù)防中度致吐化療藥物導(dǎo)致的急性、延遲性CINV的惟一5-HT3RA[15]。

與第一代5-HT3RA相比，鹽酸帕洛諾司瓊有以下優(yōu)勢[12-13]：①具有受體結(jié)合力增強特性；②具有血漿半衰期延長特性：鹽酸帕洛諾司瓊為40.0 h，昂丹司瓊為4.0 h，格拉司瓊為9.0 h,多拉司瓊為7.3 h；③具有受體變構(gòu)和正協(xié)同作用特性：鹽酸帕洛諾司瓊在與神經(jīng)遞質(zhì)競爭性結(jié)合5-HT受體的同時，也可以與5-HT受體的其他位點結(jié)合；④具有使受體內(nèi)在化特性：鹽酸帕洛諾司瓊能使細(xì)胞表面受體內(nèi)陷，導(dǎo)致受體數(shù)量減少，從而使受體活性下降；⑤具有延長鈣通道阻滯時間特性：鹽酸帕洛諾司瓊通過抑制鈣離子內(nèi)流實現(xiàn)；⑥具有使5-HT3受體和NK1受體信號通路間的交叉對話受影響特性：鹽酸帕洛諾司瓊可以抑制5-HT對P物質(zhì)的增強反應(yīng)以及順鉑引起的中樞系統(tǒng)對P物質(zhì)的增強反應(yīng)。這些獨特的特性使鹽酸帕洛諾司瓊在控制延遲性CINV及整個CINV方面比第一代5-HT3RA療效更為顯著。

Ⅱ期藥物實驗表明,不同單劑量(3、10、30、90 μg/kg)的鹽酸帕洛諾司瓊對急性CINV的控制率為40%～50%，但小劑量(0.3、1.0 μg/kg)時療效欠佳[6]。初步認(rèn)為，應(yīng)用第一劑鹽酸帕洛諾司瓊48或72 h后予第二劑可顯著提高CINV控制率，并可減輕延遲性CINV對生活質(zhì)量影響[16]。

4.4 速激肽NK1受體拮抗劑(NK1RA)

為進(jìn)一步提高止吐療效，新一類止吐藥物——NK1RA應(yīng)運而生。NK1RA通過抵消P物質(zhì)活性發(fā)揮止吐作用。像5-HT一樣，P物質(zhì)也是由致吐化療藥物刺激而釋放的。P物質(zhì)是一種位于腦干神經(jīng)元上的速激肽，可介導(dǎo)一系列生物反應(yīng)[17]。主要與神經(jīng)核處的NK1R結(jié)合，所以NK1RA需要進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)才能發(fā)揮止吐療效[10]。

目前，阿瑞吡坦是該類藥物中的惟一代表性藥物，其他NK1RA(如奈托吡坦)尚處于臨床研究階段[17]。阿瑞吡坦是一種具有高度選擇性、高度中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性的非蛋白口服止吐藥物,于2003年由FDA及歐洲聯(lián)盟(EU)專家批準(zhǔn)用于高致吐化療藥物引起的急性CINV及延遲性CINV[7,9]。Ⅱ期臨床試驗表明，①阿瑞吡坦單獨應(yīng)用有效；②與地塞米松及5-HT3RA聯(lián)合使用時，阿瑞吡坦的止吐療效顯著；③阿瑞吡坦預(yù)防延遲性CINV比安慰劑及地塞米松有效；④病人對阿瑞吡坦耐受性好[18]。Ⅲ期臨床研究表明，阿瑞吡坦最常見的副作用有厭食、消化不良、便秘、腹瀉及呃逆[4]。

4.5 其他止吐藥物

4.5.1苯二氮類 在特定情況下，苯二氮類(如氯羥去甲安定)是一種有效的輔助止吐藥。它主要通過減輕病人焦慮及預(yù)期性惡心發(fā)揮作用。因此，苯二氮類是預(yù)防預(yù)期性CINV的最佳選擇。但其止吐效果有主觀性，故不作為止吐藥單獨應(yīng)用[7,9]。

4.5.2大麻素類 大麻素類(如卓那比醇)主要作用于腦干的大麻受體。研究結(jié)果顯示，其止吐效果略優(yōu)于胃復(fù)安等，但毒副作用(如嗜睡、煩躁不安、幻覺等)發(fā)生率偏高，限制了其臨床應(yīng)用[7,9]。

4.5.3抗組胺藥 抗組胺藥(如苯海拉明)已成為防治嘔吐及煩躁不安的輔助用藥。其止吐作用是通過前庭系統(tǒng)介導(dǎo)的，副作用包括嗜睡、口干和視物模糊。由于缺乏有力的臨床療效證據(jù)，抗組胺藥不單獨作為止吐藥用于治療CINV，或許對其他原因所致的惡心、嘔吐有效[7,9]。

4.5.4草藥、草本植物 全球至少有80%的人應(yīng)用草本植物治療嘔吐，且呈增長趨勢。研究表明，姜和薄荷對手術(shù)及懷孕導(dǎo)致的惡心、嘔吐有較好療效。事實表明，姜作為一種輔助用藥可減輕嘔吐。但是，作為止吐藥物，草本植物在治療CINV中未顯示出令人信服的療效[7,9]。

5 結(jié)語

20世紀(jì)70年代后期，順鉑及其他高度致吐細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用使CINV很快成為腫瘤病人化療時的一個棘手問題。那時，CINV最有效的治療方法包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥及多巴胺受體阻斷劑，但完全控制率不足50%，且副作用嚴(yán)重[10]。隨后,5-HT3RA與NK1RA兩種新型止吐藥物的上市顯著提高了止吐療效。多項國際指南推薦，地塞米松+5-HT3RA +NK1RA為控制高致吐化療藥所致CINV的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究結(jié)果顯示，該方案對防治急性CINV及延遲性CINV均是安全有效的[11]。其中，急性CINV與延遲性CINV的完全控制率分別為88%、 78%，且在整個研究過程中，90%的病人無嘔吐發(fā)生[6]。

盡管化療前進(jìn)行積極有效預(yù)防CINV，但惡心、食欲欠佳仍是絕大多數(shù)病人化療時面臨的重要問題。因此，更有效的止吐藥物有待于研究，控制惡心的藥物研究更是迫在眉睫。另外，臨床醫(yī)務(wù)工作者需要進(jìn)行一些針對性較強的實驗研究，如對診斷及化療方案相同的病人進(jìn)行藥物對照試驗，這樣可以使止吐藥物的靶向性更強。目前的挑戰(zhàn)客觀存在，但很有價值。

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