鹽酸托烷司瓊合成工藝

陳晶

摘 要：目的：對(duì)鹽酸托烷司瓊進(jìn)行分析，探究其合成工藝。方法：使用3-吲哚甲酸作為基礎(chǔ)原材料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將其進(jìn)行酯化、氯代及鹽酸反應(yīng)，從而得到長(zhǎng)烷司瓊。對(duì)其使用質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)、光譜以及元素等分析方式，以確定藥品結(jié)構(gòu)。結(jié)果：鹽酸托烷司瓊合成操作后，其所得藥品存在鹽酸托烷司瓊結(jié)構(gòu)。結(jié)論：本次實(shí)驗(yàn)中所使用鹽酸托烷司瓊合成方式具有可行性，因此有較好推廣與應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：止吐藥；鹽酸托烷司瓊；合成

鹽酸托烷司瓊通常作為止吐藥使用，在臨床醫(yī)療中常用于腫瘤手術(shù)后化療以及放療階段引起的惡心嘔吐癥狀。長(zhǎng)期實(shí)踐應(yīng)用表明，其臨床藥效較好。鹽酸托烷司瓊最早出現(xiàn)于荷蘭，隨后因其良好的治療效果以及低廉的價(jià)格而迅速在世界得到普遍應(yīng)用。具有耐受性好、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)，與相同治療作用的格拉司瓊與昂丹司瓊相比，其用藥成本得到大大降低，能夠有效降低患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此廣受歡迎，在我國(guó)各大醫(yī)院均有使用。為促進(jìn)鹽酸托烷司瓊生產(chǎn)質(zhì)量提高、生產(chǎn)效率提升、降低生產(chǎn)成本，需要對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究。鹽酸托烷司瓊合成工藝較簡(jiǎn)單，藥品質(zhì)量控制簡(jiǎn)便。以下將對(duì)合成工藝具體內(nèi)容進(jìn)行分析，為相關(guān)醫(yī)療人員提供參考。

1 具體合成路線

合成路線的確定要以生產(chǎn)專(zhuān)利為具體參考依據(jù)。使用3-吲哚甲酸作為合成主要材料，向其中加入乙二酰氯，經(jīng)過(guò)反應(yīng)后使用正己烷和二氯甲烷對(duì)其進(jìn)行制取，從而得到3-吲哚甲酰氯。其后向3-吲哚甲酰氯中加入托品醇，使二者產(chǎn)生反應(yīng)，產(chǎn)生托品醇鋰。為提高其活化能力，可以向其中適當(dāng)加入正丁基鋰。將所得物質(zhì)進(jìn)行一定處理，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)鹽酸托烷司瓊的合成，藥品制取完成。其合成過(guò)程中各試劑可被具有同樣效果的試劑替代，例如，乙二酰氯可被氯化亞砜替代，且其制取成本更低；正己烷能夠被乙酸乙酯代替，將其進(jìn)行濃縮并加入托品醇，不再需要后續(xù)處理環(huán)節(jié)，能夠使合成效率提升，簡(jiǎn)化合成操作。其中，乙酸乙酯的應(yīng)用使其在合成過(guò)程中不必加入正丁基鋰，使其發(fā)生活化反應(yīng)。因此具有較好合成效果。當(dāng)水的pH值處于9、10之間時(shí)，托烷司瓊具有較低溶解度，因此可以利用過(guò)濾得到最終物質(zhì)。

經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比分析可以看到，第一種合成工藝在應(yīng)用過(guò)程中存在操作繁瑣、合成效率低等問(wèn)題，且要經(jīng)過(guò)后處理才能得到最終物質(zhì)，不利于合成成本的降低與產(chǎn)品質(zhì)量的控制。為此技術(shù)人員對(duì)其合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，得出第二種合成方式。這種合成方式能夠明顯降低生產(chǎn)成本，去除了后處理環(huán)節(jié)，因此能夠有效提高合成質(zhì)量，促進(jìn)合成效率提升。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，使用第二種合成工藝進(jìn)行藥品生產(chǎn)，其回收率在60%以上，因此能夠?qū)崿F(xiàn)批量生產(chǎn)。

2 止吐藥鹽酸托烷司瓊的合成工藝

2.1 3-吲哚甲酰氯的制備

16.1g（0.1mol）3-吲哚甲酸懸浮于200ml乙酸乙酯，30min內(nèi)于20℃攪拌下滴加10ml氯化亞砜，再反應(yīng)3.5h，約減壓濃縮至原有體積的1/3，留待下一步反應(yīng)。

2.2 鹽酸托烷司瓊的制備

14.1g（0.1mol）托品醇溶于100ml乙酸乙酯，于50℃滴加到上述溶液中，反應(yīng)2h，再于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，1mol·L-1的鹽酸水溶液提?。?0ml×3），乙酸乙酯洗滌（60ml×3），冷卻下用4mol·L-1的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH9～10，過(guò)濾，水洗滌至中性，真空干燥得淺黃色固體，加入300ml無(wú)水乙醇，加熱溶解，室溫?cái)嚢柘掠酶稍锫然瘹涑甥}，過(guò)濾，無(wú)水乙醇洗滌，得類(lèi)白色固體24.6g。250ml95%乙醇重結(jié)晶，加入活性炭2.5g，脫色過(guò)濾，冷卻結(jié)晶，得白色晶體19.7g，mp283～285℃，收率61.4%（mp283～285℃，收率20%）。元素分析C17H21ClN2O2，計(jì)算值（%）：C63.65，H6.60，N8.73，Cl11.05；實(shí)測(cè)值（%）：C63.49，H6.64，N8.77，Cl11.09。UV（MeOH）λmax：214（ε38，222），229（ε17，438），282（ε13，405）IR（KCl）cm-1：3219，2496（N-H），3103，748（ArC-H），2966，1428（C-H），1692（C=O），1580，1525（ArC=C），1311，1128（C-N），1033（C-O）。1HNMR（DMSO-D6）δ：2.10（d，2H，CH2），2.32（d，4H，CH2），2.52（m，2H，CH2），2.68（s，3H，CH3），3.88（s，2H，CH），5.14（s，H，CH），8.03（m，H，CH），8.08（d，H，CH），10.81（s，H，HCl），12.10（s，H，NH）。ESI-MS；EIm/z：285（M+H，100%），284（M+，21.72%）。

3 結(jié)果

3.1 反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)托烷司瓊合成的影響

吲哚-3-甲酰氯和托品醇鈉的反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)托烷司瓊收率有明顯的影響（吲哚-3-甲酰氯和托品醇鈉的物質(zhì)的量配比為1：1.1）。

由TLC跟蹤反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，在20℃和30℃下反應(yīng)5h結(jié)束后，仍有反應(yīng)物吲哚-3-甲酰氯斑點(diǎn)存在，說(shuō)明反應(yīng)進(jìn)行較慢；在40℃下反應(yīng)4h后已基本沒(méi)有吲哚-3-甲酰氯斑點(diǎn)存在，且雜質(zhì)斑點(diǎn)較少；而50℃時(shí)反應(yīng)速率雖然有提高，但雜質(zhì)斑點(diǎn)較多，收率較低，產(chǎn)物顏色較深。因此，本文采取反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間4h。

3.2 托品醇與乙醇鈉物料比對(duì)托烷司瓊產(chǎn)率的影響

托品醇與乙醇鈉（以鈉計(jì)）的物質(zhì)的量配比對(duì)托烷司瓊收率有明顯的影響，當(dāng)托品醇和乙醇鈉的物質(zhì)的量配比為1：0.8時(shí)收率為31%，配比為1：1.3時(shí)產(chǎn)率僅為21%，而當(dāng)其配比為1：1時(shí)收率可達(dá)53%。因?yàn)榉磻?yīng)物濃度較低時(shí)產(chǎn)物收率降低，而過(guò)量的乙醇鈉與吲哚-3-甲酰氯反應(yīng)，從而影響托烷司瓊的收率。因此，適宜的物料比為n（托品醇）：n（乙醇鈉）=1：1。

4 討論

化療與放療是臨床醫(yī)療中用于癌癥患者的主要治療措施，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)患者病情的控制與治愈。但化療存在嚴(yán)重副作用，惡心嘔吐是其中最普遍的一種，對(duì)患者身心都會(huì)造成不良影響。鹽酸托烷司瓊能夠有效緩解患者的惡心嘔吐問(wèn)題，具有注射與口服兩種用藥途徑，因此在腫瘤患者化療的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用。鹽酸托烷司瓊合成工藝已經(jīng)發(fā)展了很長(zhǎng)時(shí)間，但不論哪一種合成方式，都不適合進(jìn)行大批量工業(yè)生產(chǎn)，且生產(chǎn)成本高、合成效率過(guò)低。在溶劑的選擇上，若使用甲苯進(jìn)行生產(chǎn)，會(huì)增強(qiáng)藥品的毒性，降低藥效。本次實(shí)驗(yàn)中所使用合成工藝，有效減少了合成操作步驟，成本低廉的試劑的使用使其價(jià)格得到降低，具有提高生產(chǎn)質(zhì)量、保障安全性的作用。因此能夠?qū)崿F(xiàn)較好的工業(yè)化生產(chǎn)。

經(jīng)過(guò)對(duì)鹽酸托烷司瓊合成工藝的研究分析，本文對(duì)兩種不同合成方式進(jìn)行了探討與對(duì)比。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，對(duì)其合成工藝的選擇要依據(jù)具體生產(chǎn)需求進(jìn)行，若需要降低生產(chǎn)成本，則可以選擇價(jià)格更加低廉的原料對(duì)原有試劑進(jìn)行替換。酰氯化反應(yīng)采用乙醚、二氯甲烷或甲苯等做溶劑，草酰氯或二氯亞砜做?；瘎紤]到工業(yè)生產(chǎn)時(shí)的安全性和生產(chǎn)成本，本文采用安全性較好的1，2-二氯乙烷做溶劑，廉價(jià)易得的二氯亞砜做酰化劑；文獻(xiàn)報(bào)道直接以α-托品醇與吲哚-3-甲酰氯反應(yīng)生成托烷司瓊，該反應(yīng)α托品醇易發(fā)生異構(gòu)化轉(zhuǎn)化成β-異構(gòu)體，較難去除雜質(zhì)，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，而采用托品醇鈉進(jìn)行反應(yīng)，基本不產(chǎn)生異構(gòu)體雜質(zhì)，有利于構(gòu)型的保持和產(chǎn)品質(zhì)量的控制；文獻(xiàn)報(bào)道以托品醇與正丁基鋰反應(yīng)生產(chǎn)托品醇鋰，不利于安全生產(chǎn)，本文采用乙醇鈉代替正丁基鋰，為工業(yè)化安全生產(chǎn)創(chuàng)造了條件。

參考文獻(xiàn)

[1]吳鋒，朱敏，楊俊，陳敏，余小娟，張靜，向紅琳，陳鋒.鹽酸托烷司瓊合成工藝改進(jìn)[J].中南藥學(xué)，2011（1）.

[2]李昌明.HPLC法測(cè)定鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液中鹽酸托烷司瓊

的含量[J].齊魯藥事，2010（3）.

[3]翟淑娟.止吐藥鹽酸托烷司瓊的合成[J].科學(xué)與財(cái)富，2015（20）：258-259.