含冰片眼用制劑的文獻調(diào)查

伍海濤 唐由之 王寧生 宓穗卿 廖南英

2中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院

冰片為常用的芳香開竅中藥，多作為“使藥”與它藥合用，在臨床上應用較廣，中醫(yī)多用于治療心腦血管和眼科疾病，其中后者的使用頻率尤其高〔1-2〕；在2010版藥典中含冰片成方有65種，絕大部分與他藥合用，現(xiàn)上市的所有中藥滴眼液均含有冰片。

按照中醫(yī)理論，冰片多作為“使藥”與它藥合用，當前冰片研究表明其具有開放生物屏障〔3-5〕、促藥物滲透的作用〔6〕，兼有輕度的鎮(zhèn)痛、抗炎作用〔7〕。這些機制在眼科制劑中得到較好的應用。目前冰片的廣泛使用帶來了一個新的問題，即冰片作為清涼劑輔料使用的同時，其自身的促滲透藥效是否會對制劑中的其他輔料產(chǎn)生作用？是否會導致原本安全使用的藥物或輔料出現(xiàn)不可預知的毒副作用？國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）在評審新報批的含冰片眼科制劑的回復函件中指出了這一點，在最近的文獻中也有提及〔8〕。在實驗中我們也發(fā)現(xiàn)高濃度的冰片自身對角膜上皮、內(nèi)皮細胞有損傷效應，基于以上情況我們對含冰片眼用制劑的文獻進行調(diào)查，以了解目前冰片的使用狀況。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究資料來源于CNKⅠ、CBM、維普三個中文數(shù)據(jù)庫（1979年—2011年7月）、Pubmed英文數(shù)據(jù)庫（至2011年 7月）、國家知識產(chǎn)權局的專利數(shù)據(jù)庫（1985年—2011年）、中華人民共和國藥典2010版一部。

1.2 方法

從CNKⅠ、CBM、維普三個中文數(shù)據(jù)庫和Pubmed中檢索主題含有冰片（同義詞為梅片、龍腦、片腦、Borneol）＋眼（同義詞為eye，oculo-，Ophthalmic）的所有相關的醫(yī)學、化學文獻。所得題錄導入NoteExpress（2.2版）中建立數(shù)據(jù)庫，去除重復合并后，手工檢出與冰片有關的眼制劑文章。同時我們在2010版藥典中手工檢索了含冰片的眼用制劑。作為補充，在國家知識產(chǎn)權局的專利數(shù)據(jù)庫中檢索摘要中含有“冰片and眼”的相關專利，逐項查閱內(nèi)容，對制藥公司、學校、科研機構(gòu)申報的專利進行重點查閱。

1.2.1 入選標準：（1）有確切的方劑配伍比例；（2）有具體病例的臨床報道；（3）對現(xiàn)有冰片眼用制劑進行含量分析或質(zhì)量控制的研究文獻；（4）已取得專利公開號，藥物組成有具體實施例，可以計算濃度或含量比例的專利。

1.2.2 剔除標準：（1）含冰片眼科外敷藥物（不直接入眼）或動物眼用藥；（2）同時伴有其他藥物，含冰片制劑為輔助治療，其療效／不良反應不能明確指向冰片；（3）僅有科研結(jié)果，未形成具體劑型。

本調(diào)查僅考察使用冰片的劑型、濃度范圍，對其藥物或?qū)＠慕M方和可行性不做探討。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻

截止至2011年7月，從CNKⅠ、CBM、維普三個中文數(shù)據(jù)庫和Medline中檢出約有200余篇，去除重復及手工剔除后，檢出67篇與冰片有關的眼制劑文章。

2010版藥典中檢出4個品種：馬應龍八寶眼膏（新增）；四味珍層冰硼滴眼液，復方熊膽滴眼液（新增）；夏天無滴眼液（新增）〔9〕。

國家知識產(chǎn)權局的專利數(shù)據(jù)庫檢出：發(fā)明專利146項，實用新型專利7項；手工篩選得73項專利（見附錄）。

2.2 劑型分布

公開發(fā)表的文獻中有60篇明確劑型，其中滴眼液、凝膠、散劑、膏劑分別為 44，1，13，2 篇（圖 1）；73 項專利中滴眼液、凝膠、散劑、膏劑分別為 55，8，6，4 項（圖 2）。由于雜志發(fā)表文獻存在一定的發(fā)表偏倚（一稿多投，分投），以申報專利的數(shù)量考察劑型的分布特征較為合適。藥典中也是3種滴眼液，1種眼膏，表明目前含冰片眼用制劑的主要劑型還是滴眼液。

2.3 劑量范圍

從專利說明書中得到處方或投料比例的數(shù)據(jù) [以其可計算終濃度（配比）的具體實施例處方為準]。53項可計算終濃度（配比）的專利處方中的冰片濃度見圖3；所有的滴眼液濃度均小于0.1 g/ml，在0.000 1～0.1 g/ml間分布較密。散劑和膏劑中的冰片濃度相對較高。濃度最高的前5位藥物配比為：0.295（g/g，散劑），0.258（g/g，散劑），0.182（g/g，凝膠劑），0.170（g/g，膏劑），0.158（g/g，散劑）。

從各專業(yè)雜志上發(fā)表文獻得到一些數(shù)據(jù)，以冰片濃度檢測方法學或工藝、質(zhì)控文獻中得到數(shù)據(jù)為商品的實際冰片含量，共19篇文獻〔10-28〕，見圖4。滴眼液濃度分布于0.000 35～0.003 9 g/ml間，散劑和膏劑中的冰片濃度相對較高。濃度最高的前5位均為散劑（或滴眼液中的固體粉末組分）：0.390，0.366，0.312，0.035，0.027（g/g）。 僅涉及投料配比的 7 篇文獻因未能證實含量，未列入。

藥典中的質(zhì)控標準為最可靠的濃度，但均為其含量下限：馬應龍八寶眼膏（每1 g不得少于10.0 mg，未寫明天然冰片）；四味珍層冰硼滴眼液（每1 ml天然冰片不得少于0.28 mg），復方熊膽滴眼液（每1 ml天然冰片不得少于0.45 mg）；夏天無滴眼液（無冰片定量質(zhì)控標準，定性標準品為右旋龍腦）。均未超過上述文獻調(diào)查的范圍。

2.4 不同來源冰片的使用情況

天然冰片來源較少，早期基本依賴進口，古方所用冰片實際上均為天然冰片。我國現(xiàn)代大部分藥材采用的都是機片；直到上世紀八十年代末在江西發(fā)現(xiàn)并種植高產(chǎn)龍腦的樟樹品種后這種情況才改善〔29〕。2005版藥典僅天然冰片和機片2個品種，2010版藥典中寫明冰片的品種有3個。新增的左旋龍腦（艾片）〔1〕在云南、廣西、貴州等地也作為正品天然冰片入藥，其安全性和藥效值得研究。本研究發(fā)現(xiàn)僅部分文獻或?qū)＠麑懨饔锰烊槐?，大部分均只寫冰片，未涉及種類。19篇冰片檢測文獻〔10-28〕中根據(jù)實測的色譜圖可知：12個檢測品種為機片，4個檢測品種為天然冰片，另一些無圖譜或檢測方法實際上不能區(qū)分龍腦和異龍腦，無法確認其類別。

2.5 不良反應

冰片的安全劑量范圍研究顯示：1 g/L（0.001 g/ml，滴眼液）以下濃度的冰片滴眼是安全的〔30〕。在此劑量下，兔眼對天然冰片與合成冰片滴眼有較好的耐受性，長期應用無眼局部病理變化及肝腎功能損傷〔31〕。僅有3篇文獻報道含冰片眼用制劑的不良反應〔32-34〕，均為復方制劑，由于無明確的驗證單獨指向冰片，冰片的眼用不良反應尚不能確認。但其制劑中均含有大量的冰片，遠高于1 g/L濃度，這點值得注意。

3 討論

冰片的水溶性較差，普通滴眼液并不適合其應用，生產(chǎn)和儲存過程均有較大損耗，導致其實際含量遠低于投料量。調(diào)查發(fā)現(xiàn)同一通用名下（珍珠明目滴眼液），不同廠家的冰片實際濃度相差10倍，可能與制劑工藝有關，也與其包裝、保存條件有關〔27-28〕。

從調(diào)查各品種的濃度看，散劑和膏劑的濃度較高，其次為凝膠劑，目前已確認的冰片安全濃度為 1g/L〔30-31〕（0.001g/ml，滴眼液），19篇實測文獻報道中有15個制劑的濃度大于此值，53項專利的投料比有35項大于此值，表明目前冰片的安全劑量范圍仍需進一步的研究。散劑和膏劑中冰片濃度含量雖然高，由于其應用不便，反復使用的頻率較少，可能的累積效應并不大；凝膠劑能達到一定的冰片濃度且定量給藥方便，是將來眼用制劑的一種趨勢。凝膠劑的眼內(nèi)滯留時間長，可能的累積效應大大超過前三者。當前的眼安全性刺激性試驗多針對滴眼劑，對于上述3種劑型的安全性/刺激性試驗評價方法亟待建立。

冰片對合用藥物的作用也是本研究試圖考察的內(nèi)容，由于大部分文獻對藥物組方及合用抑菌劑均無詳細介紹，專利文獻描述的抑菌劑也是一個可供選擇的范圍，僅有一項專利描述了不使用抑菌劑的含冰片制劑。本研究未能對合用藥物和抑菌劑種類作深入探討。

市售冰片有3種，天然冰片（右旋龍腦）、機片（人工合成，龍腦、異龍腦混合）、艾片（左旋龍腦，）均為藥典收載〔1〕。按2010版藥典〔1〕規(guī)定：天然冰片中含樟腦不得超過3%，右旋龍腦不得少于96%；合成冰片（機片）含龍腦不得少于55.0%；艾片含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計，不得少于85.0%，含異龍腦（C10H18O）不得過5.0%，含樟腦（C10H16O）不得過10.0%。 三者的純度有所區(qū)別，價格有顯著的差別。我們的研究顯示右旋龍腦、異龍腦兩者眼用促透藥效存在一定差異，但并不顯著〔35〕，而天然冰片和機片的臨床體驗存在差別。在專利說明書和產(chǎn)品說明書中僅有部分強調(diào)使用天然冰片，絕大部分專利和說明書均未明確種類。我們的另一個研究發(fā)現(xiàn)一些商家混淆使用天然冰片與機片，甚至大量以廉價的薄荷醇與天然冰片混用而不標明兩者的比例（待發(fā)表）。當前眼用制劑在使用冰片的定義和界限上不明晰，留下逐利的空間，同時也帶來隱患。

中藥滴眼液是中藥眼用制劑的主要形式，存在來源復雜，質(zhì)控標準不完善，隨意添加輔料等現(xiàn)象〔36〕。冰片作為中藥滴眼液的常用組分，也存在著來源混雜，安全劑量范圍不適應處方用量等現(xiàn)象。冰片對水溶性物質(zhì)的促透過角膜作用與濃度呈正相關〔35〕，高濃度的冰片增加藥效的同時，其可能的不良反應也會增加。目前廣泛應用的各種中藥眼科制劑中冰片濃度是否會產(chǎn)生促透作用？其促透作用是否會導致其他藥物或輔料的不良反應發(fā)生？該濃度下冰片自身是否會產(chǎn)生不良反應？冰片作為藥物和清涼劑輔料的安全劑量/濃度范圍正在研究中。

限于篇幅，僅列出重要文獻和討論涉及到的文獻。

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