天然冰片（天然右旋龍腦）在眼科應(yīng)用優(yōu)于合成冰片

朱俊清 朱樣根 黃志元*

（江西珍視明藥業(yè)有限公司，江西 撫州 344000）

天然冰片按旋光不同分天然右旋龍腦和天然左旋龍腦，眼科常用的是天然右旋龍腦；合成冰片含龍腦和異龍腦，《中國藥典》（2015年版）收載了天然冰片（右旋龍腦）和合成冰片[1]。天然冰片（d-Bormeo1）自古就是一種珍貴藥材和名貴香料，為樟科植物樟Cinnamomum cam phora（L.）Presld 的新鮮枝、葉經(jīng)提取加工制成。梁（公元500年前后）以來歷代本草多數(shù)以龍腦香命名，故亦稱之龍腦香冰片。天然冰片廣泛應(yīng)用于食品、化妝品、醫(yī)藥等領(lǐng)域。云南白藥等傳統(tǒng)中藥以天然冰片入藥。天然冰片提取加工成本高，價(jià)格比合成冰片貴，很多藥物使用了合成冰片，但急救、兒童用藥一般采用天然冰片。目前，龍腦樟的樹葉為我國生產(chǎn)天然冰片的最佳天然植物。江西吉安林科所從龍腦樟植物中提取的天然冰片含量在96%以上。合成冰片以樟腦、松節(jié)油等作為原料進(jìn)行合成，產(chǎn)于上海、天津、廣州等地，又稱機(jī)制冰片、合成龍腦，由于價(jià)格低廉，合成冰片得到廣泛使用，收載于《中國藥典》2015年版一部。合成冰片含異龍腦達(dá)40%以上。據(jù)記載，異龍腦對(duì)眼部與喉部等局部有刺激性，不宜使用。因天然冰片比合成冰片更具用藥安全優(yōu)勢，應(yīng)用越來越廣泛[2]。目前，天然冰片和合成冰片在各類眼科制劑中均有應(yīng)用，且相關(guān)研究也較多。因此，有必要對(duì)二者在眼科應(yīng)用的情況進(jìn)行梳理、歸納和粗淺分析[3]。

1 冰片藥理作用

冰片具有抗驚厥和醒腦的作用；能增加改變心肌缺血，減慢心率，保護(hù)心臟等器官組織；抗細(xì)菌、真菌、病毒作用，抗炎鎮(zhèn)痛及抗生育作用；冰片能夠提高血管壁的通透性，抑制共用藥物在生物體內(nèi)的代謝速度，提高其生物利用度，起促進(jìn)藥物吸收的作用。冰片能夠促進(jìn)藥物透皮吸收，對(duì)眼用制劑具促滲作用并能開放血眼屏障，為治療眼內(nèi)疾病提供新途徑。此外，冰片在腫瘤的治療中可能也起到一定作用[4]。

2 冰片對(duì)眼睛的作用

天然冰片很早就作為眼科外用藥使用。中國現(xiàn)存最早的眼科專著《秘傳眼科龍木論》有15個(gè)方用到冰片；在《銀海精微》、《審視瑤函》、《目經(jīng)大成》等眼科專著中，冰片在眼用方劑中的使用率為55.7%；在我國《全國中藥成藥處方集》選的76個(gè)眼科外用方中，用冰片者占73.96%[5]。古代冰片在眼科的應(yīng)用主要是治療外眼病，包括漏睛、花翳、赤爛、肝熱沖目、風(fēng)毒攻眼、赤脈貫睛、視物昏暗等20余種。使用方法分外用和內(nèi)服，以外用為主。王燦等研究表明，冰片能促進(jìn)滴眼液中秦皮甲素透過角膜進(jìn)人前房，從而提高其生物利用度。樊嵐嵐等[6]測量兔角膜上皮細(xì)胞膜磷脂分子排列的有序性參數(shù)。結(jié)果表明，冰片可以使細(xì)胞膜的磷脂雙分子層運(yùn)動(dòng)更加有序，從而增強(qiáng)角膜上皮細(xì)胞通透性，這是冰片在眼用制劑的廣泛應(yīng)用因素之一。現(xiàn)代中藥眼用制劑中冰片使用率極高，但需要指出的是他們多為合成冰片，而上述古書中所指冰片全為天然右旋龍腦?！蔼?dú)行則勢弱，佐使則有功”，中醫(yī)用冰片主要發(fā)揮其“佐使”作用，該作用與其促透或增效作用有關(guān)，冰片在促進(jìn)藥物透過皮膚黏膜以及眼角膜等方面的報(bào)道較多。樊嵐嵐等通過離體兔眼角膜實(shí)驗(yàn)證實(shí)了冰片具有明顯的促滲作用。因此，可在眼用制劑中加入適量的冰片，使一些穿透角膜能力較弱的藥物快速進(jìn)入前房，達(dá)到有效濃度，發(fā)揮治療作用。楊洪濱等[7]進(jìn)行了冰片對(duì)家兔血眼屏障通透性的影響研究。用冰片（0.8 g/kg）給予家兔灌胃，15 min后耳緣靜脈注射20 g/L伊文思藍(lán)（EB）。然后分別在5、15、30、45、60、90、120 min后，靜注戊巴比妥鈉麻醉兔子后取房水及玻璃體，并檢測房水及玻璃體中的EB濃度。結(jié)果表明，冰片能有效促進(jìn)藥物透過血眼屏障，為治療眼內(nèi)疾病提供新途徑。另外，研究還表明天然冰片具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒的藥理學(xué)作用，能抑制殺滅一些有害微生物，此類作用在眼用制劑中也得到了充分的應(yīng)用。

3 天然冰片對(duì)眼睛刺激性比合成冰片小

吳純潔等[5]連續(xù)給家兔分別滴l，0.5，0.25 g/L冰片滴眼液1個(gè)月，結(jié)果僅在滴l g/L冰片滴眼液時(shí)家兔出現(xiàn)暫時(shí)閉目現(xiàn)象，給藥后30 min內(nèi)恢復(fù)正常，無分泌物、球結(jié)膜無充血、角膜無水腫、前房無炎癥、晶體無混濁等。用光鏡觀察角膜、視神經(jīng)等組織，用透射電鏡觀察角膜上皮細(xì)胞、肉皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞、視神經(jīng)細(xì)胞，均未出現(xiàn)病理形態(tài)學(xué)損傷，表明冰片在滴眼液中的濃度低于1 g/L的是安全的。楊洪濱等[8]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，眼部長期應(yīng)用含0.25～1 g/L濃度的天然及合成冰片的滴眼液，眼刺激性評(píng)分結(jié)果為：合成冰片高劑量組、中劑量組、低劑量組的積分分別為2.5、1.5、0.5分，而天然冰片高劑量組、中劑量組、低劑量組的積分分別為1.75、1、0.5分，溶媒對(duì)照組積分0.5分。雖然上述滴眼液眼刺激性評(píng)分均小于3分，屬于對(duì)眼表無刺激性，但含合成冰片滴眼液的刺激性評(píng)分較大，表明合成冰片對(duì)眼睛的刺激性更高。江光池等[9]分別用龍腦、異龍腦、溶媒、生理鹽水給家兔滴眼，龍腦、異龍腦的濃度均為5%，按規(guī)定給藥后分別于5、10、15、20、30、60、120、180 min觀察眼結(jié)膜等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)60 min前4組家兔眼結(jié)膜比較無明顯差異，60 min后給異龍腦的家兔眼結(jié)膜出現(xiàn)輕度充血，表明異龍腦對(duì)黏膜的刺激性大于龍腦。

4 天然冰片的安全性比合成冰片高

天然冰片及合成冰片在藥物安全性方面也有一定差異。天然冰片對(duì)小鼠的半數(shù)致死量（LD50）比合成冰片大，毒性更小。江光池等進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果為：龍腦（天然冰片）、異龍腦和合成冰片的LD50分別為2879、2269、2507 mg/kg。表明天然冰片的毒性較小。合成冰片中含較多的異龍腦，是中醫(yī)認(rèn)為毒性較天然冰片大的原因之一。胡利民等[11]用Wistar大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果合成冰片對(duì)胃黏膜屏障功能的有一定影響，但天然冰片無明顯影響。表明合成冰片對(duì)胃黏膜存在一定的刺激性，臨床應(yīng)注意避免使用。在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用時(shí)，最好選擇對(duì)胃黏膜刺激性更小的天然冰片。胡利民等[12]主要從一般生殖毒性角度比較了天然冰片和合成冰片的毒性。研究表明，合成冰片對(duì)小鼠的一般生殖毒性較高，天然冰片、合成冰片最大無毒性反應(yīng)劑量分別為0.68、0.75 g/kg。

5 小結(jié)

古籍中對(duì)冰片在眼科的應(yīng)用意見不一致：有推崇的，有反對(duì)的，也有慎用的。古方中冰片應(yīng)用方式多為散劑局部點(diǎn)用，而現(xiàn)代眼用制劑中冰片應(yīng)用方式多以與其他藥用成分制成復(fù)方滴眼液的形式點(diǎn)用，現(xiàn)上市的所有中藥滴眼液均含冰片，如四味珍層冰硼滴眼液、珍珠明目滴眼液、八寶眼藥、冰膽滴眼劑等。在含冰片的眼用制劑中，有些作為促滲劑，有些作為清涼劑使用。據(jù)考證，冰片是世界最早應(yīng)用的天然藥物成分之一，有二千年以上的應(yīng)用歷史。以往我國使用天然冰片完全依賴進(jìn)口，價(jià)格高昂，難以滿足大眾需要，所以《中國藥典》各種版本一部（1963版～2000版）均采用化學(xué)方法合成的龍腦（合成冰片、機(jī)片）。近幾十年，陸續(xù)在江西、湖南等地發(fā)現(xiàn)香樟、陰香、油樟、梅片樹等植物中含有右旋龍腦（天然冰片），通過研究從上述植物中提取出純度高達(dá)96%以上的右旋龍腦，此后我國天然冰片產(chǎn)量大幅提高。

楊國雄等專程對(duì)廣州、上海、南京等地調(diào)查了幾種冰片的藥效等問題，先后訪問了多名中醫(yī)和醫(yī)藥相關(guān)技術(shù)人員，均反映天然冰片的消炎、鎮(zhèn)痛作用更優(yōu)；在評(píng)定龍腦香氣時(shí)，國外廠商認(rèn)為天然冰片的等級(jí)遠(yuǎn)高于其他冰片。隨著人們生活水平的提高，對(duì)藥物安全性的要求日益提高，因此天然冰片的應(yīng)用會(huì)將逐漸受到人們的重視[13]。雖然價(jià)格較合成冰片有明顯差異，但天然冰片的安全性高、眼刺激性小。因此，眼科應(yīng)用以選擇天然冰片為宜。